La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) es una enfermedad degenerativa. Las neuronas responsables del movimiento comienzan a morir y el control de los músculos se va perdiendo gradualmente hasta la muerte. Hoy en día, se desconocen las causas de la ELA y no existe un tratamiento eficaz. en un artículo publicado Célula molecularUn equipo liderado por Óscar Fernández-Capetillo, jefe del grupo de inestabilidad genómica del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), aporta la primera evidencia de que la acumulación motora es una posible causa de un tipo de ELA hereditaria, la ELA familiar. neuronas «proteínas basura»proteínas sin función alguna que se acumulan innecesariamente e impiden el buen funcionamiento de la célula.
En concreto, estas proteínas no funcionales que se acumulan proteínas ribosómicasque normalmente forman ribosomas, los factores moleculares responsables de la producción de proteínas.
Así, este estudio proporciona una una nueva hipótesis para entender el origen de la ELAlo que sugiere que tiene un origen similar a otro grupo de enfermedades raras conocidas como ribosomopatías, que también se asocian con un exceso de proteínas ribosómicas no funcionales (en la ELA, este problema se limita a las neuronas motoras).
El nuevo estudio también abre un nuevo frente en otro campo: la investigación sobre el envejecimiento. Los autores describen un nuevo factor causal en el proceso de envejecimiento estrés nuclearconcepto que incluye los cambios que sufren los orgánulos llamados núcleos responsables de la producción de ribosomas.
«En nuestro trabajo, informamos un nuevo modelo que explica cómo el estrés nuclear causa toxicidad en las células animales, y proporcionamos evidencia directa de que este tipo de estrés acelera el envejecimiento en los mamíferos», dijo la coautora del estudio Vanessa Lafarga.
Una «resina» que bloquea el ARN
La mayoría de los pacientes con ELA hereditaria comparten mutaciones en un gen llamado C9ORF72. Esta mutación conduce a la producción de proteínas o péptidos tóxicos ricos en el aminoácido arginina. En trabajos anteriores, el grupo de Fernández Capetillo dio los primeros pasos para entender por qué estos péptidos son tóxicos. La razón es que Estas toxinas se adhieren al ADN y al ARN ‘como resina’lo que afecta a casi todas las reacciones en la célula que utilizan estos ácidos nucleicos.
Un estudio publicado ahora en Molecular Cell, escrito por Oleksandra Sirozh, muestra que el veneno tiene un efecto particularmente agudo en la producción de nuevos ribosomas, los factores de producción de la célula, que están compuestos de ARN y proteínas.
ELA como ribosopatía
Así, al no poder completar su ensamblaje, «la célula acumula un exceso de proteínas ribosómicas huérfanas que son incapaces de formar ribosomas», explica Fernández Capetillo. “Estas proteínas se están acabando sistemas de limpieza celulares plegables, lo que finalmente conduce a la muerte de la neurona motora».
Para los autores, este trabajo sugiere por primera vez una similitud entre la causa de la ELA y otro tipo de enfermedades conocidas como ribosomopatías, que también se asocian con una acumulación generalizada de proteínas ribosómicas disfuncionales en todas las células del cuerpo humano.
A partir de este descubrimiento, el grupo CNIO ideó una solución. «Dado que el problema es el exceso de basura ribosomal, estamos investigando estrategias para que las células produzcan menos ribosomas», explica Fernández-Capetillo. para prepararlo extinguido por manipulación genética y farmacológica. dos de los mecanismos de generación de ribosomas en tejidos in vitro, demostrando que, esencialmente, al producir menos «basura», se reduce la toxicidad.
Sin embargo, Fernández-Capetillo señala que esos resultados deberían ser interpretado con cautela«Estamos en los primeros pasos para ver si podemos darle un ángulo terapéutico a estos descubrimientos». Por ahora, estos experimentos simplemente demuestran la «posible existencia de vías que no han sido exploradas en la búsqueda de una cura» contra la ELA. «Necesitamos encontrar formas de reducir la producción de ribosomas, de modo que se reduzcan los desechos, pero aún así se proporcione lo suficiente para que las células funcionen correctamente».
Una nueva causa del envejecimiento: el estrés nuclear
El núcleo es el componente celular donde se sintetizan los ribosomas. En las últimas décadas se ha observado que una de sus funciones es también detectar situaciones de estrés en la célula, como daños en el ADN o deficiencia de nutrientes. El estrés nuclear puede provocar cambios en la producción de proteínas y los desencadenantes son un área de investigación muy activa.
En un artículo ahora publicado Célula molecular Los autores generaron animales que expresaban en todo el cuerpo una toxina encontrada en pacientes con ELA que causaba un estrés nuclear severo. Pero los investigadores también observaron inesperadamente que estos animales envejecen muy rápidamente.
Las «proteínas basura» aceleran el envejecimiento
Basándose en sus estudios previos, confirmaron que este envejecimiento también se debe a la acumulación de proteínas ribosómicas no funcionales; por lo tanto, cuando a los animales se les administró un fármaco que reducía la tasa de producción de ribosomas, su esperanza de vida se duplicó.
Se ha especulado sobre un vínculo entre el estrés nuclear y el envejecimiento, pero no se ha establecido una relación causal. Este trabajo es “la primera evidencia experimental que demuestra que La generación de estrés nuclear acelera el envejecimiento. en un mamífero adulto», afirma Fernández Capetillo.
El trabajo fue cofinanciado por el Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades, los fondos FEDER de la Unión Europea, la Asociación Española contra el Cáncer y la Fundación «la Caixa» en colaboración con la Fundación Francisco Luzni.
