Organoides, microingeniería, bioingeniería… Son términos que hasta hace no mucho sonaban a ciencia ficción, pero que hoy ya son una realidad en los laboratorios. Mientras unos emplean estas herramientas para ampliar la comprensión sobre la biología y funcionalidad de cada una de las partes que conforman un órgano, otros los usan para crear fármacos que solucionen sus disfuncionalidades. O, lo que es lo mismo, que curen enfermedades.
¿Cómo? Imaginemos un mundo diminuto, de apenas un milímetro cuadrado o,como mucho, dos. Donde todo se mide en micras. Un miniespacio -mejor dicho, microambiente- dedicado a la reproducción de tejidos y células humanas de una zona concreta del cuerpo. Por ejemplo, el intestino. «Recreamos la arquitectura de una ubicación. Con células madre conseguimos desarrollar las vellosidades de la cavidad, la rugosidad de sus paredes», detalla José Luis García Cordero, bioingeniero.
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Pero hay más: «Podemos ir complicando todo. Introducimos bacterias de la microbiota, virus… Incluso reproducimos una lesión inflamatoria», prosigue García Cordero. Y, todo esto, ¿para qué? «Buscamos una nueva vía de desarrollo de fármacos con sistemas que reproducen in vitro modelos humanos. Una alternativa más efectiva a la actual forma de buscar dianas terapéuticas. Porque hay que encontrar alternativas al desarrollo de fármacos distintas a las de los últimos 50 años».
Lo que recrean en estos microespacios in vitro es muy similar a lo que ocurre en el intestino. «Si tomamos una sección histológica y la comparas con una procedente de un paciente observamos la similitud: las células epiteliales, la formación de la mucosa…», continúa García Cordero.
Este instituto localizado en la ciudad suiza de Basilea es paso innovador en la industria farmacéutica porque echa mano de lo último en investigación en organoides, sistemas de modelos humanos y bioingeniería traslacional para dar con la terapia perfecta contra una enfermedad. De este modo el centro en sí hace las veces de pinza de unión entre la investigación académica y farmacéutica. Lo consigue gracias a tres núcleos clave: investigación exploratoria, bioingeniería y traducción de resultados, todo ello respaldado por plataformas tecnológicas de vanguardia.
García Cordero es el responsable del Grupo de Microtecnología del Instituto de Biología Humana (IHB), una de las tres patas en bioingeniería del centro que dirige Matthias P. Lütolf. La otras dos son Ingeniería de sistemas multitisulares, responsabilidad de Lütolf, e Ingeniería organoide, capitaneada por Nikolche Gjorevski. De forma coordinada trabajan con el área de investigación y desarrollo temprano farmacéutico de Roche (pRED).
«Somos un ejemplo de impacto directo del ámbito de la investigación académica en la realidad», relata García Cordero. «Una herramienta novedosa que, auspiciada por Roche, sirve para sacar partido a los conocimientos que se llevan a cabo en los laboratorios más allá de lo académico».
Recientemente, el investigador mexicano afincado en la ciudad suiza visitó España para celebrar el 90 aniversario de Roche en nuestro país y dar a conocer el impacto de su trabajo. Antes de dirigirse a los miembros de la filial, se sentó con EL MUNDO para detallar en qué consiste su trabajo y por qué una compañía como ésta ha apostado por otra forma de hacer fármacos.
«Queremos entender mejor la biología de los sistemas», explica. «Pero para ello, necesitamos de otras disciplinas menos habituales, como la microingeniería, la biología computacional, la robótica, la ciencia de datos…».
Todas estas especialidades de vanguardia requieren de una alta especialización de conocimientos. «Colaboramos con universidades, como la de Basilea. También con la Escuela Politécnica Federal de Lausana y Zúrich. Junto a ellas entrenamos a los investigadores que participan en los distintos proyectos que tenemos en marcha. Es un campo muy atractivo», subraya García Cordero, en cuyo instituto trabajan hoy unos 140 investigadores.
Este centro, que busca el desarrollo de nuevos fármacos a través de plataformas de vanguardia, conserva un ambiente académico. «Si bien tenemos una conexión directa con la farmacéutica, desarrollamos como si fuéramos un laboratorio universitario».
De momento, la farmacéutica suiza es pionera en este terreno y se adelanta a otras en la forma de obtener compuestos. Desde hace una década se suceden con éxito la culminación de organoides de diferentes partes del cuerpo humano. Mientras se trabaja para conseguir que éstos en algún momento alberguen la capacidad de actuar como un repuesto, en el IHB los emplean como modelos prácticos para conocer el desarrollo humano y las enfermedades.
Pese a su reticencia a especular, García Escudero cuenta que «en un futuro todos estos desarrollos podrán sustituir a los ensayos en líneas celulares y animales». Pero deja claro que no será en un corto espacio de tiempo. ¿Una década? «Sí, quizás», asiente. «Estamos al principio, sentando las bases. Si bien la ciencia puede ir rápido, seguro que no evitamos del todo los ensayos en animales, pero si los podremos disminuir a una fracción pequeña».
El grupo de Microtecnologías, bajo la batuta del mexicano, se centra en el desarrollo de herramientas de microingeniería, incluidas microfluídica, óptica y mecatrónica, para cultivar y analizar sistemas biológicos que van desde células individuales hasta organoides y explantes de tumores.
En resumen, se trata de monitorizar lo que pasa en los microambientes creados en los chips. «Medimos todo lo que ocurre en los tejidos creados a partir de células madre, cómo evolucionan, el efecto de fármacos hasta la respuesta a virus y bacterias». ¿Qué miden? «A través de biosensores podríamos calibrar el PH, porque en los fármacos de uso tópico son muy importantes. También podríamos vigilar el consumo de oxígeno».
Para los ajenos a batas y probetas, es como si de una mini UCI equipada con la más alta tecnología vigilase a un paciente ingresado. Y no hay que olvidar que, pese a que se trata pruebas in vitro, son tejidos in vivo. «Por eso resulta fundamental el control de los nutrientes, tanto en cantidad como en tipología. Esto hace que sigan creciendo o no», detalla.
En sinergia con otros grupos del IHB, «estos dispositivos de microingeniería ayudarán a crear modelos in vitro más cercanos a las condiciones in vivo y, por tanto, a predecir mejor la eficacia y seguridad de los fármacos». Además, subraya que no se trata de grupos con compartimentos estancos, sino que hay una transversalidad patente. «En colaboración con otros grupos de pRED, nuestro objetivo es desarrollar un conjunto de microtecnologías independientes que puedan usarse en diversas aplicaciones traslacionales o en una fase anterior del proceso de descubrimiento de fármacos», afirma.
El grupo de Ingeniería de Organoides tiene como objetivo aumentar la semejanza fisio y patológica de estos modelos con los órganos sanos y enfermos a través de conocimientos procedentes del fenotipado de alta dimensión con ingeniería multicelular controlada espacial y temporalmente. «Son cuestiones muy específicas que nos van a permitir conocer al detalle el funcionamiento de fármacos, su seguridad y su eficacia», afirma.
Porque a pesar de los avances revolucionarios en la generación de modelos organoides fisiológicamente relevantes, persisten «desafíos en la implementación de aplicaciones de la vida real en el descubrimiento y desarrollo de fármacos».
Un problema importante es que los modelos organoides convencionales constan de un solo tejido, generalmente el epitelio, y por lo tanto carecen de interacciones tejido-tejido que desempeñan un papel clave en el desarrollo, la maduración y la función fisiológica de un órgano, así como en la enfermedad. «Estamos explorando enfoques novedosos para aumentar la complejidad tejido-tejido en organoides y también estamos investigando explantes de tejido intactos derivados de pacientes como sistema modelo experimental, particularmente en el contexto de tumores sólidos», explican desde el grupo de Lütolf. «Anticipamos que estos sistemas multitejidos de próxima generación imitarán mejor la biología de los órganos y las enfermedades humanas».
Si tuviera que poner un ejemplo de una investigación avanzada, García Cordero explica que donde más avances han logrado es el colon e intestino. Ahora mismo tienen zonas de estos órganos donde se desarrolla la enfermedad de colon irritable. Una patología que afecta a entre el 10 y 20% de la población mundial, más a mujeres que a hombres, que suele aparecer antes de los 30 años y se vuelve más leve pasados los 60. «En este momento tenemos bastantes progresos en la determinación del modelo in vitro», explica. «Aunque todavía nos llevará un tiempo probar los fármacos». Hay algún proyecto más, pero por cuestiones de confidencialidad con el laboratorio declina contarlos: «Si hubiera una publicación científica, podría. Mientras tanto no».
A cambio, si incide en una cuestión práctica importante: la automatización del cultivo de organoides. Para poder emplearlos de forma masiva habrá que estandarizar una forma cómoda, rápida y barata de poder reproducirlos. ¿Cómo se fabrican organoides en cadena? «Se puede automatizar con robots. Lo malo: cuestan millones de dólares».
Por eso, el grupo que coordina García Cordero va a desarrollar placas de cultivo. «Estas placas tienen microcanales donde se conducen los micronutrientes a los organoides», relata. «También cuenta con la posibilidad de cambiar el medio e introducir fármacos que permitan experimentar diferentes condiciones fisiológicas que no son posibles con estos robots… Es una opción más económica y que en el futuro sustituirá a los mencionados robots».
