Gracias a la investigación se han desarrollado nuevos tratamientos y las tasas de supervivencia del cáncer han aumentado significativamente. Pero cada año se diagnostican en Europa. más de 4 millones de personas padecen ciertos tipos de tumores y 3 millones son tratados con antraciclinasen combinación con otros fármacos, porque son muy eficaces.
Utilizado durante más de 40 años, fue el primer fármaco de quimioterapia que se utilizó y ha salvado millones de vidas, pero uno de sus posibles efectos adversos, que se conoce desde hace mucho tiempo, es que tiene un efecto tóxico inmediato en el corazón; uno de cada tres pacientes desarrolla esta cardiotoxicidad, aunque la mayoría son temporales y sin consecuencias. Sin embargo, en un 5% (teniendo en cuenta que las cifras de cáncer son un volumen enorme) esa toxicidad conduce a daño cardíaco irreversible. De esta forma, los supervivientes de cáncer que superan un proceso fatal de corta duración acaban viviendo con un proceso crónico, como la insuficiencia cardíaca, que limita sus vidas.
los investigadores de Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC)centro colgante Instituto de Salud Carlos III (ISCIII), han caracterizado los procesos por los cuales las antraciclinas causan esta toxicidad corazón “Se sabe que el mecanismo por el cual las antraciclinas son tan efectivas contra los tumores se debe a que unirse al ADN nuclear y las células tumorales que proliferan demasiado no pueden reproducirse porque su ADN se daña y mueren. Los cardiomiocitos no proliferan, pero las antraciclinas también se unen a su núcleo, lo que provoca un daño muy importante en la información de muchas células”, explica Borja Ibez, director científico del CNIC, que lidera el equipo del Laboratorio de Imagen Traslacional y Terapia Cardiovascular.
«El segundo mecanismo por el cual las antraciclinas causan daño cardíaco es un daño directo a las mitocondrias, que son estas pequeñas estructuras que se encuentran dentro de todas las células y son responsables de la producción de energía. «Como el corazón necesita energía todo el tiempo, porque late sin parar durante toda la vida, cualquier daño a estas mitocondrias, que producen energía, tiene resultados muy perjudiciales», afirma Ibez.
«Todo es parte del mismo mecanismo, porque cuando las antraciclinas se unen al ADN nuclear de los cardiomiocitos, causan: Las proteínas que luego son utilizadas por las mitocondrias no se pueden producir bien.. «Todo es parte del daño que eventualmente pasa por varias etapas intermedias para terminar con este daño mitocondrial», agrega el especialista, que también es cardiólogo. Hospital Universitario Fundación Jiménez Díaz y líder de grupo CIBER de Enfermedades Cardiovasculares (CIBERCV).
FALTA DE MODELOS ANIMALES
Hasta ahora no ha sido posible desarrollar tratamientos eficaces para prevenir esta cardiotoxicidad debido a la falta de conocimiento preciso de los mecanismos moleculares por los que las antraciclinas provocan toxicidad. Y porqué No había muchos modelos animales que estuvieran bien caracterizados.señala Ibéz.
“Así que desarrollamos un modelo de ratón, aunque con todas las diferencias entre ratón y humano, que es muy similar a cómo ocurre la toxicidad en los pacientes porque les administramos antraciclinas una vez por semana, como lo hacen ellos. en humanos, y observamos diferentes momentos después de administrarles el fármaco; temprano, cuando todavía no hay cambios en la función cardíaca, pero sí hemos podido ver cambios moleculares que ocurren, y luego en un momento más avanzado, por lo que hemos podido identificar esos cambios muy tempranos que pueden ser objetivos terapéuticos para evitar esa carga de toxicidad», explica.
Este puede ser uno de los resultados más importantes a nivel traslacional. este estudio que fue publicado en la revista JACC: oncología cardíaca. «Hemos creado lo que llamamos la etapa subclínica, cuando el corazón todavía es aparentemente normal, se contrae bien y la estructura es normal, pero Estos cambios moleculares ya están ocurriendo y no pueden detectarse mediante técnicas comúnmente utilizadas.Notas de Ibéz.
Estos cambios moleculares hacen que el corazón comience a atrofiarse. (sus células pierden volumen) como una de las primeras manifestaciones de daño irreversible. «En esta etapa es donde realmente es importante realizar un tratamiento preventivo., se podría decir, porque cuando comienzan a desarrollarse las interacciones entre la función y la forma del corazón, lo que podemos ver con las técnicas actuales, a veces es demasiado tarde porque se ponen en marcha mecanismos que son en gran medida irreversibles. «Tal vez algún día podamos encontrar una terapia que pueda revertir algunos de estos efectos, pero el efecto será menor que si empezamos a actuar tan pronto como se produzcan estos cambios moleculares», afirma el cardiólogo.
Grupo Borja Ibéz
CUATRO OBJETIVOS DEL TRATAMIENTO PARA LOGRAR IMPACTO
Entre las intervenciones preventivas que se pueden implementar, el equipo del CNIC ha identificado: cuatro dianas terapéuticas. «La atrofia secundaria a estas antraciclinas que ocurre en el corazón, en la que las células pierden tamaño, pensamos que las fibras dentro de las células del corazón están dañadas, y pensamos que Una dieta alta en proteínas puede aumentar el aporte de proteínas y aminoácidos a estas fibraslo que puede prevenir la atrofia y no será una cardiotoxicidad crónica a largo plazo.
Cuando el Dr. Ibez habla de una dieta rica en proteínas, lógicamente no se refiere a que haya carta blanca para comer bistec. “Hablar de macronutrientes en términos generales es un poco peligroso en términos de terapia nutricional porque no todas las grasas son iguales, no todas las proteínas son iguales. Lo que usamos con los ratones son estos. Suplementos proteicos comunes utilizados por los atletas., proteínas que medimos con precisión y añadimos como complemento a una dieta habitual. Se debe tener cuidado ya que el estudio aún está en curso, pero Los resultados preliminares son muy prometedores. «Y eso nos llevará a pensar en cómo realizar un ensayo clínico con esta nutrición hiperproteica ya durante la primera exposición a las antraciclinas».
Otro objetivo terapéutico muy interesante, explica Ibez, sería “disminuir significativamente el metabolismo de forma muy temprana. El corazón necesita energía constantemente y utiliza diferentes tipos de «gasolina». puede consumir ácidos grasos, proteínas, glucosa… Hemos visto que todas estas vías están prácticamente prohibidas en lo que proponemos. puede aumentar la fosforilación de ácidos grasos, lo que en última instancia puede ser el caso con algunas terapias farmacológicas que se sabe que aumenta la utilización de ácidos grasos por parte de las mitocondrias. Incluso sugerimos que habrá otra oportunidad de intervención nutricional. una dieta muy rica en ácidos grasos omega 3que ya hemos demostrado en otro estudio que ha sido publicado Ciencia Hace 6 o 7 años que una dieta así puede tener efectos beneficiosos, y en un órgano tan metabólicamente activo como el corazón. ventajas que aún no se han utilizado en absoluto«.
Un tercer objetivo que podrían utilizar sería «sensibilizar las células a diferentes nutrientes, no tanto dándoles una terapia nutricional, sino sensibilizar la propia célula para que pueda absorber mejor estos nutrientes«.
Otra posible intervención podría ser lo que se llama condicionamiento isquémico remoto. En algunas condiciones, se ha demostrado que inducir períodos cortos de isquemia y reperfusión en un órgano distante, como la mano, puede aumentar la liberación de mediadores que luego pueden llegar al corazón y hacerlo más resistente a posibles daños. «Creemos que podría ser una diana terapéutica interesante y, de hecho, ya estamos haciendo un ensayo clínico con este condicionamiento isquémico remoto llamado: Flexibilidadfinanciado por la Comisión Europea [dentro del Programa Horizonte 2020]», explica el especialista.
Ibez explica que usan un manguito de presión, pero en lugar de medir la presión arterial durante aproximadamente un minuto, mantienen el manguito inflado en el brazo durante cinco minutos y luego lo desinflan para que la sangre vuelva a circular. “Este proceso se repite hasta cuatro veces y del brazo isquémico transitorio se liberan mediadores que pueden llegar al corazón y tener este efecto beneficioso. En el estudio Resilience, en el que 600 pacientes con cáncer diagnosticado recibieron antraciclinas, En la mitad de ellos hacemos este condicionamiento isquémico remoto y en la otra mitad no.«Y vemos cuántos de ellos desarrollan cardiotoxicidad y cuántos no».
Aprender más
«Sigue prevaleciendo la idea errónea de que las enfermedades cardíacas son un problema de hombres».
«Sigue prevaleciendo la idea errónea de que las enfermedades cardíacas son un problema de hombres».
PERFIL DE CARDIOTOXICIDAD
El estudio ya está publicado. JACC: CarcioOncología Esto es en parte el resultado de una investigación que el grupo del Dr. Ibez inició hace mucho tiempo y por la que el especialista recibió un premio de investigación clínica de la Fundación Occidente. “En particular, queríamos explorar objetivos potenciales para prevenir la cardiotoxicidad de los tratamientos contra el cáncer que eventualmente pueden ocurrir más adelante. disponible desde el punto de vista nutricional– dice Ibéz.
A través del Programa de Homeostasis Miocárdica y Daño Cardíaco del CNIC, existe toda una línea de investigación dedicada a estudiar la toxicidad cardiovascular de los tratamientos oncológicos, particularmente el daño causado por las antraciclinas. «Como parte de esos grandes estudios, también tenemos diferentes modelos animales más grandes, como modelos porcinos con cardiotoxicidad, y también estamos analizando: biomarcadores potenciales que identifican muy tempranamente qué pacientes desarrollarán cardiotoxicidad. «Es una de las líneas más importantes que existe», afirma el director científico del CNIC.
¿Es posible saber qué pacientes desarrollarán cardiotoxicidad? ¿Existe tal perfil? «Es muy difícil saber exactamente quién lo desarrollará, pero sabemos por los datos epidemiológicos de hace tres años que sí. ciertas características clínicas que aumentan la probabilidad de toxicidad. En su mayoría son de edad especialmente. vejezlos ancianos; ¿Tiene antecedentes de enfermedad cardíaca?alguien que haya sufrido previamente un infarto o tenga cualquier otra patología cardíaca; muy importantes son las personas que tienen hipertensión arterial porque causa daño subclínico al corazón; y luego hay otras características que no entraremos en detalle ahora. Pero, por ejemplo, en el ensayo clínico Resilience, los pacientes que estamos inscribiendo deberían tener al menos dos de estas características clínicas que se asocian con un mayor riesgo de toxicidad cardiovascular”, concluye Ibez.
