Sucedió hace más de 20 años, pero Michel Monge No ha olvidado la rabia y el desamparo que vivió en aquel momento, ni los ojos de aquella niña de 8 años. cáncer de cerebro por quien nada se podía hacer. “Yo todavía era estudiante, pero seguí su caso desde el primer día, desde el diagnóstico hasta la muerte, y ya no podía sacarme esa enfermedad de la cabeza. Desde entonces no he dejado de investigar para encontrar una cura. «
El recuerdo aún ronda la voz de un neurooncólogo de la Universidad de Stanford (EE.UU.). líderes mundiales en el campo de los gliomas, que visitó recientemente el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) en Madrid.
Monje habla despacio y explica que este tipo de tumor, ¿cómo Glioma intersticial intrínseco difuso que sufre un paciente que ha marcado su carrera tiende a aparecer a determinadas edades y en determinadas zonas del cerebro. «Así que lo primero que pensé fue que la investigación tenía que hacerse desde el punto de vista de la neurociencia. Sabía que tenía que haber algo en el desarrollo del sistema nervioso y del cerebro que no iba bien en esos casos; , entonces el primer paso fue entenderlo y buscar tratamiento a partir de ahí”, enfatiza.
el es un pionero neurociencia del cáncerSu equipo descubrió un truco fundamental que utilizan los tumores cerebrales para crecer y multiplicarse: nada menos que aprovechar la actividad cerebral. “No es que los tumores hayan inventado algo nuevo. Una de sus estrategias es secuestrar los mecanismos normales implicados en el desarrollo y la plasticidad del cerebro y subvertirlos para su crecimiento y progreso”, explica Monje.
El cáncer logra integrarse sistema nervioso y romperlopara que en lugar de dedicarse a su aprendizaje y memoria Los impulsos eléctricos del cerebro amplifican el tumor.. «Hicimos varios experimentos para probar esta hipótesis, y la primera vez que vimos claramente la actividad eléctrica del cáncer, me sentí mal. Había cáncer invadiendo el cerebro de mis pacientes, secuestrando el sistema nervioso mediante señales eléctricas. «.
la relación entre El sistema nervioso y el cáncer son bilaterales. y sale del cerebro, dice Monje, lo que espera que apunte a que «la neurociencia cambie la forma en que abordamos los tumores».
Esta vía, asegura, es un blanco nuevo y prometedor hacia el que dirigir los ataques contra el cáncer. «No creo que interrumpir esta interacción entre el sistema nervioso y el cáncer por sí solo sea suficiente para curar los tumores en general, pero creo que puede ser un componente importante de una combinación de terapias que pueden usarse juntas para el tratamiento. a trabajar», afirma.
Hasta ahora, la investigación en esta dirección ha iluminado otra vía terapéutica que ya ha mostrado resultados prometedores, basada en el uso de células CAR-T, los glóbulos blancos del propio paciente que han sido modificados genéticamente para atacar células tumorales específicas.
- ¿Cómo llegaron a este enfoque?
- Cuando descubrimos que estos tumores no sólo invadían el cerebro, sino que también se integraban en los circuitos neuronales, pasando a formar parte de ellos, nos convencimos de que los enfoques tradicionales no funcionarían, no conseguirían erradicar el tumor. Necesitábamos un objetivo mucho más específico, algo que pudiera detectar y destruir únicamente células cancerosas.
En ese tiempo Terapias CAR-T había comenzado a mostrar eficacia contra la leucemia, por lo que nos entusiasmaba la idea de que también podría ser útil cáncer de cerebro. Uno de los estudiantes que estaba en el laboratorio en ese momento. Cristóbal Montesugirió que podríamos observar las muestras que tenemos en stock para observar la superficie de las células diana para la terapia CAR-T. Lo hicimos y los encontramos. Estos horrendos tumores mostraban una expresión masiva de un marcador llamado GD2 en sus células, que sólo estaba presente en el tejido tumoral y no en las células sanas. - Leí que fue en ese momento, casi por casualidad, que conoció al investigador adecuado para llevar adelante la investigación.
- Es verdad. inmunólogo Cristal Mackall Acababa de mudarse a Stanford y abrió su propio laboratorio en el mismo edificio que el mío. Por casualidad, cuando nos conocimos, nos dimos cuenta de que estaba trabajando en la optimización de CAR-T específicamente para GD2, así que empezamos a trabajar juntos. Probamos las células en modelos de ratón de glioma intersticial intrínseco difuso y su función. El tumor desapareció. Fue increíble. Tanto es así que lo repetimos cinco veces por si nos equivocamos en algo. Pero no, no nos equivocamos, funcionó, aunque siempre lo tuvimos muy claro. Tratar el cáncer en ratones no es lo mismo que tratarlo en humanos.
- En 2020 comenzaron los ensayos en humanos con este enfoque.
- Sí, empezamos a finales de primavera y principios de verano. Publicamos los resultados de los primeros cuatro pacientes hace un año y medio. Hemos visto respuestas increíbles. Algunos de los pacientes pasaron de necesitar una silla de ruedas para literalmente todo a volver a caminar en literalmente unas semanas. Vimos una reducción del tumor de más del 90%, pero desafortunadamente en esos primeros casos la terapia no fue lo suficientemente larga, no se mantuvo lo suficiente, por lo que la enfermedad regresó.
Seguimos trabajando en la optimización de la terapia y espero poder publicar nuevos resultados pronto. Una de las cosas que debemos entender, como mencioné antes, es que El papel de la terapia celular en el contexto del sistema nervioso.. Es muy probable que se produzca una interacción importante entre las neuronas, las células CAR-T y las células cancerosas. Ahora estamos estudiando en el laboratorio, pero tengo muchas esperanzas. Creo que podría ser un gran avance en una enfermedad hasta ahora mortal. - ¿Ves una cura en el horizonte?
- Creo que por el resto de mi vida, después de unos años, será un tratamiento efectivo y ojalá una cura para estos horribles tumores como el glioblastoma o el glioma intrínseco difuso intersticial. Creo que estamos mucho más cerca ahora que hace 10 años. Espero que en los próximos cinco o diez años veamos grandes mejoras en los resultados de los pacientes. Creo que se están logrando grandes avances.
- Además de las células CAR-T, ¿qué otras armas crees que podrían ser útiles contra el glioma?
- Creo que hay un camino increíble por delante que aún está por explorar y en el que debemos centrarnos. Por ejemplo, debemos centrarnos en tratamientos que puedan interferir con las interacciones entre el cáncer y el sistema nervioso de las que hablamos antes. Es muy emocionante porque en realidad ya es grande. arsenal de drogas está diseñado específicamente para apuntar a ciertos receptores de neurotransmisores o ondas iniciales cuyo papel debería explorarse.
Por ejemplo, se han evaluado en el laboratorio fármacos anticonvulsivos o analgésicos neuropáticos que han mostrado buenos resultados en modelos de glioma. Consiguieron reducir el tamaño del tumor y, en ratones, alargar la vida de los animales. Incluso los fármacos cardiovasculares como los betabloqueantes han mostrado resultados prometedores. Pero todavía es muy preliminar y es importante evaluar los medicamentos específicos, porque con algunos medicamentos también hemos visto lo contrario de lo que se pretendía: crecimiento o exacerbación del tumor. entender neurofarmacología del cáncer Es muy importante, pero se están logrando avances. - Continúa atendiendo pacientes en el hospital. ¿Cómo se combina la atención clínica con la investigación de laboratorio?
- Esa combinación fue y es muy importante. Cuidar a mis pacientes es lo que inspiró la mayoría de las hipótesis con las que trabajamos posteriormente en el laboratorio. Estar con los pacientescaminar junto a ellos, acompañarlos en el camino… no hay nada más motivador que eso. Ellos son mi fuerza guía. Creo que toda mi carrera científica ha estado guiada por las preguntas que han ido surgiendo en el tratamiento de los pacientes.
- ¿Cómo ha afectado a su investigación el banco de tumores inaugurado en 2009?
- Ha sido fundamental. Todo empezó con una familia que quería contribuir a la investigación y nos preguntó qué podían hacer y plantearon la posibilidad. Significaba tener una herramienta realmente valiosa. Pronto, otras familias quisieron hacer lo mismo y se inició un programa para hacerlo. donación póstuma anticipadalo que permite mantener la tela en buen estado. Estas donaciones han permitido grandes avances y se comparten de forma altruista con otras instituciones.
Es un verdadero regalo estudiar lo que hacen las familias que encuentran algún consuelo en contribuir a la investigación de esta manera. Muchos de ellos mantienen un contacto muy estrecho con el laboratorio e incluso vienen de vez en cuando a visitar las células y preguntar qué estamos haciendo. - ¿Cómo es trabajar todos los días con enfermedades tan devastadoras y con tasas de supervivencia tan bajas?
- Es muy difícil. Y sería aún más si dedicara el 100% de mi tiempo a atender pacientes. En ese sentido, para mí es muy importante combinar la parte clínica con la de laboratorio. Y no sólo cuando se trata de investigación estudiar el cáncersino también profundizar en el desarrollo normal del cerebro. Comprender cómo funciona el cerebro, comprender cómo todas estas fascinantes interacciones que tienen lugar en su interior contribuyen a procesos como la cognición o la adicción. Todo esto también ayuda a la investigación del cáncer. Como resultado de la pandemia, también comenzamos a investigar la persistencia de Covid y también encontramos sinergias. Es como un rompecabezas donde todo encaja.
