El grupo de expertos nace con el Plan de abordaje de las Terapias Avanzadas en el Sistema Nacional de Salud (SNS): medicamentos CAR, aprobado en noviembre de 2018. El plan propone que esté integrado por 18 especialistas de diversos ámbitos implicados en las CAR-T. Entre sus cometidos especifica «valorar las solicitudes realizadas por los/las especialistas del SNS, cuyo informe favorable será preceptivo para la utilización del medicamento». Hay unanimidad en reconocer que este sistema ha contribuido a un aterrizaje homogéneo de las terapias avanzadas en el Sistema Nacional de Salud.
Una de las especialistas que integran el grupo desde su inicio, Susana Rives, jefa de la Unidad de Leucemias y Linfomas y de la Unidad CAR-T del Servicio de Hematología y Oncología Pediátrica del Hospital Sant Joan Déu de Barcelona, expone que «la experiencia ha sido positiva ya que ha permitido armonizar el proceso asistencial de la terapia CAR-T en España y que los pacientes de nuestro país puedan beneficiarse de este tratamiento«. También tiene una impresión «muy positiva» otro de los expertos, José Antonio Pérez Simón, jefe de Servicio de Hematología y Hemoterapia del Hospital Virgen del Rocío e investigador en el Instituto de Biomedicina de Sevilla (IBIS), quien igualmente considera que el grupo contribuye a «garantizar la equidad en el acceso a las CAR-T en España».
En un análisis de los casi tres años de la labor del grupo (desde el 8 de marzo de 2019 hasta el 1 de marzo de 2022), el Ministerio de Sanidad refleja que se recibieron 768 solicitudes (618 con diagnóstico de linfoma, sobre todo el B difuso de célula grande o LBDCG, y 150 de leucemia linfoblástica aguda de células B o LLA-B). El pico mayor de solicitudes se situó en junio de 2021 con 33 solicitudes, seguido de febrero de 2020 y febrero de 2022, con 30 cada uno.
De las solicitudes recibidas, el 89,45% han sido favorables para el grupo de expertos, y 9,38% (72) fueron no favorables. Otro miembro del consejo experto, Fermín Sánchez-Guijo, director del Área de Terapia Celular del Hospital Universitario de Salamanca y jefe de Sección del Servicio de Hematología, opina que muchos pacientes candidatos a terapia CAR-T en España se están beneficiando de este tratamiento. En los casos minoritarios donde los expertos no consideran que la indicación sea favorable, «puesto que la evidencia no muestra que haya beneficio de la terapia CAR-T, habitualmente se señala si existe otra alternativa: un ensayo clínico abierto, otros medicamentos que se puedan recomendar o un uso compasivo».
Un ‘email’, tres expertos
Cada solicitud se envía por email desde la Dirección General de Cartera Básica de Servicios del SNS y Farmacia a tres expertos; en principio, ninguno sabe quién está evaluando cada caso concreto; de esta forma se asegura una decisión libre de influencias y de empates. Tienen un plazo de tres días hábiles (72 horas) o, si se trata de un caso de urgencia vital, 24 horas. Según el último informe del Ministerio de Sanidad publicado en julio, hasta marzo de 2022 se solicitaron como urgencia vital 132 casos de linfoma (21%) y 66 de LLA-B (44%). Aproximadamente en la mitad de los casos de linfoma clasificados por el solicitante como urgente, el grupo de expertos consideró que no entraban en esta categoría.
Los protocolos farmacoclínicos en los que se basan los expertos se elaboraron en 2019, al igual que los de manejo de efectos adversos graves y sobre los procedimientos técnicos de obtención de muestras con las que fabricar el medicamento y administrarlo.
Desde entonces, la evidencia sobre la seguridad y la eficacia de las CAR-T ha crecido considerablemente. Sin ir más lejos, este marzo se publicaron las recomendaciones europeas sobre el manejo de pacientes adultos y niños con CAR-T en Annals of Oncology, suscritas por la Sociedad Europea de Trasplante Hematopoyético (EBMT), el comité de acreditación Jacie de la Sociedad Internacional para Terapia Celular (ISCT) y la Asocación Europea de Hematología (EHA). Entre las actualizaciones expuestas, Sánchez-Guijo, uno de los autores de las recomendaciones y vicepresidente de la ISCT, destaca que «si el paciente está bien, no hay un límite de edad establecido donde se haya demostrado que no se va a beneficiar«. Así la valoración de los casos es hoy algo más flexible que en los primeros momentos de uso de la terapia. «Al principio nos quedábamos en los 75 años, y hoy se indica si hay un paciente mayor con un buen estado general».
También abunda Pérez Simón en la considerable cantidad de evidencias que se están acumulando en poco tiempo y que deben plasmarse en las valoraciones. A modo de ejemplo, afirma que «la infiltración del sistema nervioso central, dentro de ficha técnica, es un criterio de exclusión. No obstante, ya hay estudios que demuestran que es seguro y eficaz en estos pacientes. Los expertos del grupo estamos al tanto de los cambios, pero debido al ritmo en los avances en el conocimiento quizá sería necesario hacer una revisión periódica para comprobar que mantenemos los criterios homogéneos«.
Susana Rives opina igualmente que deben revisarse las indicaciones de forma periódica. Una de las que considera que podría actualizarse es la de los niños con síndrome de Down en primera recaída. «Estos pacientes tienen aprobada la indicación en segunda recaída o recaída tras trasplante, como ocurre en el resto de los niños. Sin embargo, el pronóstico en la primera recaída en los niños con síndrome de Down es muy malo (supervivencia inferior al 20%). Son pacientes que presentan una toxicidad (morbimortalidad) tras la quimioterapia y el trasplante muy importante, así como un alto porcentaje de recaídas tras el trasplante. La terapia CAR-T en primera recaída podría evitar el trasplante en algunos de estos pacientes y, tal vez, mejorar la supervivencia. Debido al número tan pequeño de pacientes, resulta muy difícil confirmar estos resultados con ensayos clínicos. Sin embargo, los datos de esta terapia CAR-T en niños con síndrome de Down en recaídas más avanzadas ya mostraron que tenían una toxicidad y eficacia similar a la hallada en otros niños, por lo que, dado el mal pronóstico con la terapia estándar (quimioterapia intensiva seguida de trasplante) en primera recaída, creo que está justificado ampliar esta indicación».
Otras indicaciones que pueden revisarse
Esta experta también menciona entre las indicaciones a revisar «el tiempo de espera entre el trasplante y la infusión de células CAR-T en pacientes que recaen tras trasplante. Se permite la leucaféresis a los 4 meses del trasplante, pero la infusión, en la indicación actual, debe aplazarse a 6 meses. Eso dificulta el manejo del enfermo, en especial si es refractario a la quimioterapia, y hace que algunos pacientes no lleguen a poder recibir las células CAR-T por complicaciones tóxicas de la quimioterapia puente o por progresión de la enfermedad. Creo que una vez hecha la aféresis, si el paciente no muestra enfermedad de injerto contra el receptor, deberían poderse infundir las células CAR-T en cuanto el producto estuviera preparado».
En opinión de Manel Juan, jefe de Servicio de Inmunología del Hospital Clínic de Barcelona y uno de los artífices del primer CAR-T académico desarrollado íntegramente en Europa, la solicitud de la terapia debería incluir «la obligatoriedad de demostrar la expresión de CD19, especialmente en linfomas. Entiendo que ha habido tiempo para poner a punto los estudios anatomopatológicos, por lo que debería ser condición sine qua non mostrar la expresión de CD19 en las células tumorales, y según observo, aún hay un porcentaje alto de centros que no realizan esta determinación en el tumor».
El inmunólogo encuentra también «poca lógica» en que el sistema exija una aprobación por parte de un comité autonómico (o del comité multidisciplinar del centro referidor) y una segunda por el grupo de expertos a nivel nacional. «Me parece adecuado que exista un comité a nivel global si alguna comunidad no cuenta con uno específico, pero no entiendo la necesidad de una aprobación doble», señala. De cara a una posible optimización o reestructuración del plan, este especialista propone «ponerse de acuerdo» para dejar la tarea bien a las comunidades autónomas, bien al Ministerio. Y si finalmente se opta por continuar con el comité de expertos global, desde luego que habrá que multiplicar el número de especialistas que lo integran, recalca.
Similar reflexión hace otro de los expertos del grupo, José Luis Poveda, jefe de Servicio de Farmacia Hospitalaria en el Hospital Universitario y Politécnico La Fe, de Valencia, quien sugiere que «las funciones del comité deberían cambiar. La evaluación centralizada tenía sentido por un principio de prudencia ante una nueva terapia avanzada y al haber pocos centros autorizados. Sin embargo, una vez se ha ganado experiencia, habría que descentralizar la autorización y dejarla en manos de las comunidades, y que el grupo de expertos quede como un comité asesor para la estrategia general, tanto para la elaboración de protocolos como para la estimación de necesidades formativas, de sistemas de información y seguimiento de los pacientes».
Para Rives, «la gran mayoría de las solicitudes, al haber pasado previamente por el comité CAR-T del centro infusor y por el comité de expertos de la comunidad autónoma de origen del paciente, se aprueban. Considero que con un comité de expertos sería suficiente y, además, así se reduciría el tiempo entre indicación y aprobación». Acortar el tiempo resulta, en palabras de esta experta, «especialmente importante en los pacientes con leucemia, por la agresividad de la enfermedad y la dificultad de mantener al paciente sin quimioterapia previa a la realización de la leucaféresis. La progresión de la enfermedad sin quimioterapia puede hacer que haya pacientes elegibles en el momento de la indicación que dejen de serlo en 2-3 días (leucocitosis blástica, infecciones, descenso de la cifra de linfocitos T). Cada día cuenta», recuerda.
«Cuando se produzca la aprobación de CAR-T frente a BCMA para mieloma múltiple«, advierte Manel Juan, «se producirá un punto de inflexión en el volumen de pacientes que puedan tratarse con la terapia avanzada». También aumentarán con las inminentes aprobaciones en linfoma del manto, el folicular y en segunda línea de LBDCG.
Los datos reflejan que hasta ahora los expertos han devuelto con la celeridad requerida sus valoraciones, conscientes de la importancia en arañar todo el tiempo posible. Las solicitudes llegan en goteo -entre cinco y 10 casos mensuales- y se completan en ratos libres, de manera totalmente altruista, independientemente de la carga de trabajo del momento y de los compromisos laborales, así como fines de semana, vacaciones y fiestas de guardar.
Un grupo que debe crecer
«Cada vez hay más centros y solicitudes, mientras que el número de expertos es limitado. O bien ajustamos las funciones o se ajusta el número de personas que lo integran, para poder compaginar nuestra vida laboral con esta tarea», argumenta Poveda, quien propone redefinir las funciones para hacer un grupo «más estratégico y operativo». Sus objetivos serían evaluar los resultados de cada comité autonómico; aportar transparencia en el proceso, con «un sistema de información más ágil que el que tenemos, de forma que nos sirva para profundizar en el aprendizaje de los propios prescriptores», y fijar criterios que garanticen la cohesion y equidad en el acceso al tratamiento.
Pérez Simón aporta otra reflexión para el debate: «El camino seguido me parece razonable; el comité forma parte de esa trayectoria y yo lo mantendría. A la vista está que ha contribuido a que la terapia CAR-T esté accesible en un tiempo muy corto para todos los ciudadanos, con garantías de equidad y seguridad. Cuando la toma de decisiones no sea centralizada, surge el riesgo de que deje de ser homogénea y no creo que eso deba comprometerse».
El hematólogo añade que entiende también «que este grupo de expertos debe ampliarse en número, y puede ser que ciertos comités autonómicos se solapen con el central. En el caso de Andalucía, hemos procurado centrarnos en que la documentación enviada sea correcta, pero sin entrar mucho en el detalle, pues entendemos que es precisamente lo que hace el grupo de expertos, de forma que así no se alarga el proceso. En el fondo, todo puede engranarse, si tenemos claras cuáles son las funciones y evitamos las redundantes«.
Linfomas de complejidad diagnóstica
En ocasiones, las solicitudes que debe valorar el grupo de expertos del Ministerio entrañan una complejidad como la de este paciente, remitido por el Hospital de Galdakao (Vizcaya). La hematóloga que envió la solicitud, Eukene Gainza, relata que «se trata de un hombre en su tercera década de vida al que se diagnosticó con un linfoma de Hodgkin refractario. En una segunda biopsia, se determinó que tenía un linfoma T angioinmunoblástico y recibió un trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos». A los dos años, el paciente recayó y al realizarle de nuevo una biopsia, fue diagnosticado con un linfoma B difuso de células grandes (LBDCG) rico en células T. «Al revisar de forma retrospectiva todas las biopsias realizadas, comprobamos que así era desde el principio».
Puesto que el paciente no había recibido más que una línea previa con el diagnóstico de LBDCG, este enfermo en sentido estricto no era un candidato a la terapia CAR-T (no había sido tratado con dos líneas terapéuticas tras el diagnóstico de LBDCG). No obstante, la hematóloga consideró que al haber recibido el alotrasplante y puesto que siempre tuvo un LBDCG («con CD19+, como mostraban las biopsias«, recalca) debía ser valorado para recibir la terapia avanzada. «En realidad, ya había pasado por un tratamiento para linfoma de Hodgkin y otro para un linfoma T; en total fueron cuatro líneas de quimioterapia».
La especialista elaboró un exhaustivo informe que el comité de expertos consideró favorable donde justificaron que «asumiendo que la histología desde el primer momento fue un linfoma B de células grandes en paciente joven que mantiene muy buen estado general, entendemos que es candidato a terapia CAR-T».
Finalmente, se le infundió axi-cel con éxito. «Ante el espectro de linfomas que plantean alguna dificultad diagnóstica es preferible preguntar y valorar cada caso, como ocurre, por ejemplo, cuando aparece afectación en sistema nervioso central, o si un paciente con enfermedad autoinmune lleva muchos años estable», reflexiona Eukene Gainza sobre una actitud con la que se asegura no perder ninguna oportunidad terapéutica para los enfermos.
