Antoni Ribas, profesor de Medicina, Cirugía y Farmacología Molecular y Médica y director del Programa de Inmunología Tumoral del Jonsson Comprehensive Cancer Center de la Universidad de California, en Los Ángeles (UCLA), un referente internacional en inmunología y melanoma, ha aceptado presidir el comité asesor del futuro CaixaResearch Institute, que la Fundación «La Caixa» está construyendo en la capital catalana.
PREGUNTA: ¿Cómo y por qué un oncólogo clínico acaba siendo inmunólogo tumoral?
RESPUESTA: Acabé la residencia en el Vall d’Hebron en 1995 y decidí que quería aprender otras cosas. Al año siguiente vine a Estados Unidos, al laboratorio de un cirujano que hacía inmunología tumoral y terapia génica. Eran cosas científicamente interesantes pero aún no se sabía parte de la ciencia, en particular que el sistema inmune en algunos casos ya estaba intentando atacar al cáncer, pero el cáncer tenía maneras de protegerse. Los datos empezaron a salir de estudios preclínicos al final de los 1990s, y después se otorgó el Premio Nobel de 2018 al estadounidense James Allison y al japonés Tasuku Honjo por su descubrimiento de la terapia contra el cáncer por la inhibición de la regulación inmune negativa, que fue esencial para el desarrollo de la inmunoterapia del cáncer.
Hacia el 2001 ya lo llevamos a la clínica, con inhibidores de CTLA-4 primero, y eso nos llevó a trabajar con inhibidores PD-1 diez años más tarde, que son más relevantes para el cáncer humano, pero el concepto es el mismo. Hay una proporción de pacientes con distintos tipos de cáncer en los que su sistema inmune está intentando atacar el tumor, pero el tumor se protege expresando PD-L1, que es un regulador negativo de la respuesta antitumoral. Por eso ahora los anticuerpos contra PD-1 y PD-L1 están aprobados en más de 25 indicaciones; dan la posibilidad de que el sistema inmune identifique metástasis del cáncer en cualquier punto del cuerpo y actúe. Algunos llevamos más de 25 años trabajando en esto. Eso me ha hecho ser experto en un campo que se ha desarrollado durante mi carrera profesional; antes, no existía.
P. De todos los fármacos para inmunoterapia que han pasado por sus manos en todos esos años, ¿cuál es el que más le ha impresionado hasta ahora por sus resultados?
R. Los fármacos que bloquean PD-1 y PD-L1, de los que ya hay 7 u 8 aprobados ahora mismo en múltiples cánceres. Cuando hicimos el estudio inicial con el anti-PD-1 que ahora es conocido como pembrolizumab, de los siete primeros pacientes con melanoma avanzado que tratamos vimos que seis respondieron al tratamiento. Siendo honesto, habíamos escogido pacientes para el estudio inicial que tenían un cáncer que no se presentara muy agresivo, pero nunca antes habíamos tenido unas respuestas tan altas con ningún otro tratamiento aunque intentáramos seleccionar los pacientes. Los estudios posteriores demostraron que las respuestas son en 40-45% de pacientes con melanoma, la mayoría de ellos duraderas. De los estudios iniciales sigo a pacientes que llevan 10-12 años respondiendo sin necesidad de que sigamos administrando el tratamiento. Su sistema inmune eliminó todos los tumores en distintos órganos y el cáncer no reaparece.
Un sistema inmune redirigido contra el tumor
P. ¿En qué está trabajando actualmente, entiendo que en inmunoterapia para su otra especialidad: el melanoma?
R. El sistema inmune tiene la posibilidad de reconocer el cáncer, pero en algunos cánceres esto no pasa. En los pacientes en los que no funciona hay la posibilidad de generar un sistema inmune que esté redirigido contra él. Esta es la otra parte de la inmunología tumoral: la terapia celular contra el cáncer.
La demostración en linfomas y mielomas ha permitido que haya 5 terapias de este tipo aprobadas y ahora hay la posibilidad de que se extiendan a los tumores sólidos, aunque hay que ir con mucho cuidado porque son terapias muy potentes, que pueden atacar a tejidos normales. Me dedico al melanoma, que es una enfermedad que cuando empecé solo un 10% de pacientes respondían a tratamientos disponibles y el resto, progresaba. Ahora, la mitad de pacientes en mi consulta llevan una vida normal aunque tengan un melanoma que llegó a estar esparcido por todo el cuerpo. Aún queda la otra mitad y por eso hay que seguir mejorando; ahí es donde probamos combinaciones de inmunoterápicos y desarrollamos terapias celulares.
P. ¿Qué ventajas tiene para la investigación en la UCLA en comparación con lo que podrían ofrecerle centros de España y resto de Unión Europea?
R. En el ambiente al que yo llegué, los laboratorios de investigación básicos están a pocos pasos del hospital y comparten todo un campus universitario en el que hay de todo. Si quieres hacer algo nuevo, subes al piso de arriba o bajas al de abajo y siempre habrá alguien, un experto mundial, que podrá darte respuesta a lo que necesitas. Eso te permite trabajar entre la clínica y la ciencia; una labor propia de lo que aquí se llama científico médico. Consiste en que unos días ves pacientes y otros estás en el laboratorio tratando de desarrollar nuevas terapias. Eso me ha permitido entender la ciencia que se desarrolla técnicamente y trabajar en llevar esa ciencia a los pacientes. El haber podido estar involucrado en estudios iniciales de inmunoterápicos y terapias celulares es porque, antes, la ciencia nos llevó ahí; y porque entendiendo esa ciencia pensamos que tienen posibilidades de beneficiar a los pacientes.
P. Otras ventajas serán una mejor financiación de la ciencia y la mentalidad de traslación al tejido productivo, ¿es así?
R. Aquí hay becas de cinco años que te permiten estar durante un tiempo protegido mientras te dedicas a crear tu laboratorio, equiparlo, fichar al personal que necesitas y hacer tu trabajo científico mientras sigues viendo pacientes. En este ambiente hay mucha gente que te ayuda por ayudar, sin pedir cosas a cambio. El sistema es así: «Ven aquí, pide lo que quieras y te ayudamos a montar lo que necesites». El nivel científico también cuenta porque estar en un sitio donde hay personas con mucho conocimiento te permite subir tu nivel.
Contribuciones de investigadores españoles
P. Es miembro y ha sido presidente de la Asociación Americana para la Investigación del Cáncer, lo que le habrá permitido observar también la evolución de la oncología en España. ¿Qué opina de ella?
R. La oncología médica en España es muy puntera; hay centros que hacen muy buen trabajo y que se han reorganizado en este modelo en el que la ciencia va de la mano del desarrollo de nuevos tratamientos para los pacientes. Con eso vemos cada vez más contribuciones de investigadores españoles que están involucrados en cosas que realmente funcionan en los pacientes. Por eso es interesante la creación del CaixaResearch Institute de la Fundación «la Caixa», con el que la idea es que investigadores punteros en inmunología e inflamación trabajen juntos y cerca de los centros médicos de Barcelona, lo que permitirá elevar el nivel de todo el campo de la inmunología en Barcelona y en España.
Este es el primer centro de este tipo en España y uno de los pocos en el mundo que se están proyectando actualmente. Lo que ha pasado en melanoma y otros cánceres en los que el conocimiento en inmunología ha revertido en beneficio de los pacientes puede pasar, además, en muchas otras áreas de la medicina. Sabemos que los avances más grandes en los últimos 200 años han sido las vacunas para infecciones; la última, la de la covid-19, que ha salvado la vida de millones de personas de todo el mundo. Eso ha requerido conocer el sistema inmune y saber cómo activarlo. Contra las enfermedades autoinmunes, las de cardiología, neurología, etc., que tienen mucha incidencia entre la población, también es importante estudiar el papel de la inmunidad y la inflación, que son procesos universales pero que tienen efectos distintos. La idea del CaixaResearch Institute es que todos lodos los implicados en su investigación interaccionen para avanzar más.
P. Entiendo que por eso ha aceptado presidir el comité asesor internacional del CaixaRearch Institute. ¿Qué expertos nacionales e internacionales le gustaría que formasen parte de él también?
R. Con Josep Tabernero (director del proyecto científico) estamos pensando a quienes podemos captar para que con sus recomendaciones el CaixaResearch Institute tenga éxito. Lo importante es un comité con representación de campos muy diversos, que no sean solo oncólogos inmunoterápicos sino que cubran todas las enfermedades en las que el sistema inmune y la inflamación tienen un papel importante. Y que sea diverso en cuanto a las características científicas y personales (género, origen) y tenga la visión de una ciencia para ayudar a los pacientes, porque hay que devolver a la gente las inversiones de este tipo y lograr que el beneficio llegue a toda la población, sin dejar a ningún grupo atrás.
P. La inmunoterapia ha dado de sí varias estrategias -desde anticuerpos monoclonales a terapia con virus oncolíticos, terapia con células T, vacunas contra el cáncer, etc.-, ¿qué es lo próximo?
R. Los CAR-T, TILs y TCR-transgénicos tienen posibilidad de crecer mucho. Son muy especializados e individualizados pero, a medida que se vayan conociendo los procesos básicos, se podrán ir desarrollando más terapias. Hay mucho campo de mejora en esto; por ejemplo, se puede actuar temprano porque el beneficio puede ser mucho mayor y hay que probar más combinaciones de inmunoterápicos que permitan alterar la interacción entre cáncer y sistema inmune.
La fabricación de CAR-T se está automatizando
P. Supongo que conoce el modelo del Clínic de Barcelona de desarrollo y fabricación propia de CAR-T y TILS (académicas), un referente en España y la Unión Europea. ¿Cómo lo ve?
R. Lo que han hecho Manel Joan (jefe de Servicio de Inmunología del Clínic) y su grupo está muy bien. Él vino a Estados Unidos para ver lo que se hacía en distintos centros y decidió hacerlo en su hospital, con un grupo pequeño pero consistente y con técnicos bien formados. Hacer CAR-T en realidad es seguir unos pasos en el laboratorio, sin necesidad de grandes cubas. Haces una dosis por paciente; que es algo muy modular que se puede ampliar después. Este campo está yendo hacia compañías de bioingeniería que están haciendo más sencillo lo que hasta hace poco hacían dos técnicos especializados en un laboratorio de producción de CAR-T.
El procedimiento se está automatizando de tal forma que todo se hará dentro de una caja en los días planeados para cada paciente; eso hará a estas terapias más accesibles, y no todo el mundo tendrá que tener una sala blanca y técnicos altamente especializados. Con el tiempo, en un futuro creo que no lejano, se podrá implementar la manufactura de estas terapias, además, allí donde esté el paciente. De hecho, ya hay la bioingeniería necesaria para poder hacerlo.
P. El CaixaRearch Institute está en proceso de captación de talento científico internacional. ¿Les recomendaría a jóvenes investigadores de diferentes disciplinas que estén ya implicados en proyectos de inmunología e inflamación aplicar a esta oferta?
R. Se está haciendo lo necesario para poder juntar un núcleo de investigadores que lleven este instituto a generaciones que ahora se están formando en este campo. Si mi laboratorio estuviese en medio del desierto en lugar de en medio de la UCLA no hubiésemos conseguido nada de lo que hemos conseguido, a pesar de ser las mismas personas. Es el hecho de estar en un entorno científico lo que te permite hacer cosas realmente nuevas, tratar de dar el siguiente paso a lo desconocido.
P. ¿Cree que la segunda década del siglo XXI se definirá por el protagonismo de la inmunoterapia en cáncer y en otras enfermedades (infecciosa, neurológicas, etc.)?
R. Esa es la visión del CaixaResearch Institute. La inmunología sigue siendo un órgano muy difícil de estudiar, muy personalizado, que se regula de muchas formas; aún tenemos que entender muchas cosas de él para tener un mejor control de todo lo que sucede. Este es el objetivo del instituto que se construye en Barcelona: nuevos campos abiertos por nuevos conocimientos que, con todos los científicos implicados juntos, va a ser más fácil poder hacer avanzar.
