“La obesidad es el segundo factor de riesgo modificable de cáncer, después del tabaquismo, y gente gorda tener un mayor riesgo tener peores consecuencias. así como puede responder mejor a la inmunoterapia. ¿Cómo puede haber un resultado peor por un lado y un resultado mejor por el otro? «Es una pregunta interesante», afirma Jeffrey Rathmell, director del Departamento de Inmunobiología de Cornelius Vanderbilt. Centro Vanderbilt de Inmunobiologíasobre los resultados del estudio realizado en Centro Médico de esta universidad.
El trabajo, dirigido por la becaria postdoctoral Jackie Bader, examina los efectos de la obesidad sobre el cáncer y descubre que “paradoja de la obesidadque puede promover la progresión del cáncer pero también mejorar la respuesta a la inmunoterapia. En este sentido, encontraron que macrófagos [clulas del sistema inmune con diversas funciones, entre ellas destruir patgenos] desempeñan un papel inesperado en el complejo vínculo entre obesidad y cáncer.
as La obesidad aumenta la frecuencia de los macrófagos. en tumores e induce la expresión de proteínas de su punto de control inmunológico PD-1:, uno de los objetivos de la inmunoterapia contra el cáncer. Los resultados fueron publicados hoy en la revista. Naturaleza, proporciona una explicación mecanicista de cómo la obesidad puede contribuir tanto al aumento del riesgo de cáncer como a la mejora de las respuestas a la inmunoterapia. También pueden sugerir estrategias para mejorar la inmunoterapia y estas identificar a los pacientes que responderán mejor a estos tratamientos.
¿QUÉ SIGNIFICAN NIVELES MÁS ALTOS DE PRODUCCIÓN DE PD-1?
Los investigadores trabajaron primero en un modelo de ratón y encontraron diferencias significativas entre los macrófagos aislados de tumores de ratones obesos y ratones delgados. Aunque la proteína PD-1 es un objetivo de inmunoterapia que normalmente se cree que actúa sobre las células T, descubrieron que Los macrófagos en tumores de ratones obesos expresaron niveles más altos de PD-1, que actuó directamente sobre los macrófagos eliminar su función.
A continuación, analizaron muestras de tumores de pacientes con cáncer de riñón y también encontraron macrófagos que expresaban PD-1, y en biopsias de tumores de endometrio de pacientes antes y después de una pérdida de peso del 10%, vieron que La expresión de PD-1 en macrófagos asociados a tumores disminuyó después de la pérdida de peso.
El bloqueo de PD-1 con inmunoterapia en modelos de ratón aumentó la actividad de los macrófagos asociados a tumores, incluida su capacidad para estimular las células T, señalan Bader y Rathmel, pero Los macrófagos desempeñan un papel importante al influir en la función de las células T..
«Siempre he sido un ‘equipo de macrófagos'», dice Bader. «Se cree que los macrófagos son como un camión de basura. limpian el desorden. Pero tienen un enorme espectro de actividad para mejorar la respuesta inmune, y Son más plásticas y manipuladoras que otras células inmunes.lo que los hace realmente interesantes.»
La presencia de más macrófagos que expresan PD-1 en tumores en entornos obesos proporciona una explicación mecanicista de la paradoja de la obesidad, dicen Bader y Rathmell. El aumento de la expresión de PD-1 suprime la vigilancia inmune de los macrófagos y después suprime las células T asesinas, que permite el crecimiento de tumores (mayor riesgo de cáncer de obesidad); Por otro lado, el bloqueo de PD-1 con inmunoterapia permite un mayor número de macrófagos que lo expresan pueden funcionar (mejor respuesta a la inmunoterapia).
Actualmente, los inhibidores de puntos de control inmunológico [los tratamientos de inmunoterapia que se dirigen a PD-1] Sólo funcionan en el 20% al 30% de los pacientes.. «Claramente queremos encontrar formas de hacer que las inmunoterapias funcionen mejor, y en la obesidad funcionan mejor de forma natural», afirma Rathmell. «Comprender cómo funcionan biológicamente estos procesos puede darnos pistas sobre cómo mejorar la inmunoterapia en general».
Los hallazgos también sugieren que examinar los niveles de macrófagos tumorales que expresan PD-1 puede ayudar identificar a los pacientes que responderán mejor a la inmunoterapia. «Puede ser que cuanto mayor sea la proporción de macrófagos que expresan PD-1 en un tumor, mejor será la respuesta a la inmunoterapia», dijo Rathmell.