Los atlas de tejidos sanos juegan un papel vital en la investigación biomédica al servir como una referencia que se puede comparar con muestras enfermas. Estos atlas pueden ayudar a los científicos a comprender qué es lo que falla antes de que una enfermedad progrese, conocimiento que, paralelamente, puede proporcionar información clave sobre el desarrollo de tratamientos para las primeras etapas patológicas.
En esta línea de conocimiento, Nature publica tres estudios en los que se presentan los mapas de células de referencia para el intestino humano, el riñón y la interfaz materno-fetal (elemento en el que coexisten la placenta y las células maternas). Estos informes forman parte de un paquete más amplio de artículos del Programa Atlas BioMolecular Humano (HuBMAP), un consorcio formado por más 400 científicos de más de 40 instituciones mundiales.
Los trabajos descubren nueva información sobre cómo se organizan los tipos de células y cómo interactúan en diferentes tejidos y órganos humanos: cómo las células individuales del organismo viven y trabajan juntas en lo que se denominan ‘vecindarios celulares’, información que se convierte en un recurso indispensable para estudiar la biología y las enfermedades humanas.
A través de herramientas -desarrolladas por el consorcio HuBMAP, fundado por los Institutos Nacionales de Salud (NIH)- que permiten ensamblar mapas espaciales de componentes moleculares celulares, incluidos ARN, proteínas y metabolitos, dentro de tejidos y órganos a nivel de una sola célula, se han generado atlas de células de referencia para el intestino humano, el riñón y los tejidos conectados a la placenta.
«Los tres atlas de HuBMAP tienen el potencial de avanzar en nuestra comprensión patológica al definir la ubicación espacial de los estados celulares vinculados a la enfermedad», según señalan Roser Vento-Tormo y Roser Vilarrasa-Blasi en un artículo adjunto de News & Views, de Nature. «Anticipan la generación de más atlas en otros tejidos, pero señalan que se deben realizar aún más pruebas en más muestras para establecer asociaciones sólidas entre la organización celular y la función en la salud y la enfermedad».
El ‘barrio’ intestinal
En uno de los tres trabajos, el equipo de Michael Snyder, Garry Nolan y William Greenleaf, de Universidad de Stanford, en California, Estados Unidos, han estudiado el intestino humano, un órgano complejo con muchas estructuras y funciones diferentes, desde la digestión hasta el apoyo al sistema inmunológico, desarrollando, «por primera vez, un mapa espacial de este órgano a nivel de una sola célula», según explica Synder, coautor de la investigación y director de Genética de la citada universidad.
Para mapear el intestino, los científicos examinaron ocho regiones del intestino delgado y grueso de nueve donantes fallecidos, identificando 20 ‘vecindarios’ celulares distintos en función de la abundancia relativa de cada célula. El análisis molecular adicional de ARN y material cromosómico de algunas de las muestras proporcionó un nivel de detalle aún mayor dentro de cada tipo de célula; en definitiva, existen variaciones radicales en la composición celular en las diferentes regiones.
Para Snyder, los nuevos mapas que ha desarrollado su equipo, «están destinados a ser una referencia para un intestino sano, con el que podemos comparar todo: desde la enfermedad del intestino irritable hasta el cáncer de colon en etapa temprana. Esto será fundamental para nuestra comprensión de todo tipo de enfermedades digestivas, ya que es posible identificar dónde se encuentra cada tipo de célula y con qué otras células se asocian».
Se han identificado, por tanto, nuevos subtipos de células epiteliales y se ha descubierto que distintos tipos de células formaban ‘vecindarios’, algunos de los cuales están específicamente preparados para mediar en las respuestas inmunitarias.
Los hallazgos revelan la compleja y variada composición celular que contribuye al funcionamiento de este órgano. Por ejemplo, en el estudio de cómo cambia la organización del tejido sano en todo el tracto digestivo, de más cerca del estómago a más cerca del recto, se han observado variaciones.
«Algunos ‘vecindarios’, como el dominado por células de músculo liso (que controlan los movimientos involuntarios) se volvieron más comunes hacia el final del colon, mientras que otros ‘vecindarios’ compuestos principalmente por células inmunitarias se volvieron menos comunes», indica John Hickey , del Departamento de Microbiología e Inmunología de Stanford, y primer autor del artículo, quien añade que «lo que es normal en una región puede ser un signo de enfermedad en otra».
Los nuevos mapas también han ofrecido ciertas conexiones clínicas interesantes. Por ejemplo, se ha encontrado que los personas con un índice de masa corporal más alto tenían un número mucho mayor de macrófagos M1, un tipo de célula inmunitaria asociada con la inflamación.
Además, las personas con antecedentes de hipertensión arterial también tenían menos células T CD8, que desempeñan un papel en la búsqueda y destrucción de posibles células cancerosas. Con el mapa espacial, los investigadores pudieron ver que las células T CD8 faltaban en un ‘vecindario’ particular dentro de las células epiteliales que recubren el intestino.
«Este fue un resultado inesperado pero importante porque sabemos que el sistema inmunitario desempeña un papel en la prevención del cáncer al eliminar las células malignas. Si tiene menos células T CD8, podría tener un mayor riesgo de cáncer», indica Hickey. De hecho, la investigación ha demostrado que los pacientes con hipertensión tienen más probabilidades de desarrollar cáncer colorrectal.
Nuevos recursos para patología renal
En otro de los artículos que recoge Nature se presenta el atlas unicelular del riñón humano que proporciona nuevos recursos para estudiar y comprender la enfermedad renal, con una pregunta de partida: ¿por qué algunas personas con una disminución repentina de la función del riñón desarrollan patología renal mientras que otras se recuperan?
Sanjay Jain, Matthias Kretzler, Kun Zhang, Tarek M. El-Achkar, Pierre C. Dagher, y Michal T. Eadon, de las universidades de California y del Instituto de Ciencias, en San Diego, de Washington, de Indiana y de Michigan, todas en Estados Unidos, han proporcionado información detallada, en células individuales, sobre los factores subyacentes que contribuyen a estos resultados que resultados divergentes.
Para ello, los investigadores construyeron el atlas unicelular más grande del riñón humano hasta la fecha que mapea los estados de las células sanas y enfermas en más de 90 pacientes.
Para construir el atlas, se analizaron más de 400.000 células y núcleos de una amplia gama de muestras de riñón de 45 personas con riñones sano y 48 enfermos: lesión renal aguda y enfermedad renal crónica.
Con tecnologías de secuenciación de una sola célula y un solo núcleo para generar la expresión de ARN y usando los perfiles de expresión génica de las células, se pudo establecer un atlas unicelular y espacial identificando 51 poblaciones diferentes de tipos de células principales en diferentes regiones del riñón. También se han identificado estados celulares y ‘vecindades’ de células epiteliales, estromales e inmunes renales que están alteradas por una lesión aguda o crónica, incluidos estados relacionados con si las vías de reparación son exitosas o defectuosas, así como que 28 de los citados tipos de células se alteran en la lesión renal aguda.
Cuando las células renales se lesionan normalmente entran en un estado de reparación, en el que hacen nuevas copias de sí mismas, y liberan señales que reclutan células inmunitarias y fibroblastos para curar el área lesionada. Posteriormente, vuelven a su estado celular normal.
Según Blue Lake, del Departamento de Bioingeniería de la UC de San Diego y miembro del equipo, «estos estados de reparación son importantes para la curación, pero pueden volverse desadaptativos. Si persisten o se estimulan constantemente, el riñón continuará en un estado de enfermedad».
Los investigadores encontraron que estos tipos de células alteradas, en el denominado ‘estado de reparación desadaptativo’ viven en dos áreas de las nefronas, que son las principales unidades de filtración del riñón. La primera área se llama túbulo proximal, que se conoce a partir de estudios previos en ratones. Este nuevo estudio revela que una segunda área en las nefronas, llamada rama ascendente gruesa, también alberga estos tipos de células alteradas.
Interacciones materno-fetales por la placenta
De Stanford también procede la tercera de las investigaciones publicadas en Nature sobre nuevos mapas humanos; esta vez la relacionada con la placenta cambiante.
El equipo de Michael Angelo, del Departamento de Patología de la Escuela de Medicina de Stanford, del que también forma parte Shirley Greenbaum, construyó un mapa de la placenta humana durante la primera mitad del embarazo, con la descripción más detallada hasta el momento de cómo las células maternas y fetales que no coinciden genéticamente cooperan para reestructurar las arterias uterinas.
«Se mapeó la danza intrincada y altamente coordinada entre las células llamadas trofoblastos, que se originan en el lado fetal de la placenta y envían señales que coordinan la remodelación de las arterias, y el sistema inmunitario de la madre, que se adapta para acomodar estas células desconocidas a medida que se forma la placenta», señala Angelo.
Analizaron para ello alrededor de 500.000 células y 588 arterias de 66 muestras de la interfaz materno-fetal humana, zona donde las células maternas y placentarias cooperan para sostener al feto. Específicamente, observaron la interfaz entre la placenta y el útero, donde las arterias maternas se remodelan para llevar sangre al feto.
Los mapas abarcan diferentes etapas de desarrollo (6 a 20 semanas de gestación) e identifican las interacciones entre las células placentarias y las inmunitarias; el último descubrimiento arroja luz sobre cómo las células inmunitarias maternas apoyan la coexistencia de las distintas células maternas y fetales. Lo que dejan claro los investigadores es que el sistema inmunitario materno está realizando una función de activación de todo el proceso de remodelación de las arterias.
Los hallazgos, según el trabajo, pueden servir de trampolín para desentrañar problemas médicos en el embarazo, como infertilidad o preeclampsia, pasando por el trasplante de órganos hasta llegar incluso al el cáncer.
Angelo sugiere que los datos pueden ayudar a explicar y conducir a tratamientos para ciertos tipos de infertilidad, ya que investigaciones anteriores sugieren que algunos abortos espontáneos ocurren porque el sistema inmunitario no logra acomodar el desarrollo suficiente de la placenta para mantener el embarazo. «Reclutar la tolerancia materno-fetal alrededor del segundo o tercer mes de embarazo es fundamental para pasar el primer trimestre».
Un cambio demasiado pequeño en la tolerancia inmunológica también podría explicar la mala remodelación de las arterias que se encuentra en la preeclampsia, e intentar anticiparse sobre quién está en riesgo y brindar algún tipo de preparación para el sistema inmunológico antes del embarazo».
La conexión con el cáncer
En los que se refiere a los trasplantes de órganos, el investigador señala que «al observar la tolerancia en el contexto del embarazo, podríamos encontrar mejores formas de abordar la tolerancia de órganos a largo plazo en el trasplante». Y sobre el potencial para comprender mejor el desarrollo de ciertos tipos de cáncer, los científicos sospechan que los dos rasgos están conectados: que los tumores se aprovechan injustamente de la flexibilidad inmunológica que permite la formación de una placenta sana.
Algunos de los hallazgos del nuevo estudio respaldan esta idea, incluida la superposición que los investigadores vieron entre las vías genéticas que activan los trofoblastos y las vías del cáncer previamente identificadas.
«Una mayor invasividad placentaria tiene un costo», señala Angelo, quien subraya que «creemos que las grietas en la armadura del sistema inmunitario que nos permiten desarrollarnos en el útero se convierten en una vulnerabilidad al cáncer más adelante».
