La inmunoterapia contra el cáncer está progresando enormemente. Cada cierto tiempo se está desarrollando una nueva línea de investigación sobre lo que se denomina CAR-T. Ciencias publicado hoy dos estudios En el que los investigadores muestran cómo se puede utilizar la biología sintética, o bioingeniería, para abordar un problema difícil en la inmunoterapia contra el cáncer: cómo Los enfoques que se enfocan en la muerte a corto plazo de las células cancerosas pueden no lograr erradicar los tumores Porque el crecimiento de estos ocurre en escalas de tiempo más largas.
Ambos grupos de investigación presentan estrategias para permitir un mejor control de la Momento de la inmunoterapiautilizando los circuitos genéticos sintéticos a través de los cuales actúan las células antitumorales Se pueden activar a demanda o solo cuando las células CAR-T están en contacto directo con las células cancerosas.. «En lugar de limitarse a la inmunología ‘normal’ (utilizando leucocitos, anticuerpos y citocinas), estos estudios amplían la gama de respuestas inmunitarias que provocan las células CAR-T contra los tejidos enfermos», escriben Emmanuel Salazar-Cavazos y Gregoire. Ambos Centro Americano para la Investigación del Cánceren otro artículo relacionado (Ingeniería en Inmunoterapia).
Entre el arsenal de inmunoterapias contra el cáncer, destacan las terapias CAR-T (células T con receptor de antígeno quimérico), en las que las células T (un tipo de glóbulo blanco) de un paciente son tratadas en un laboratorio, agregándole un gen con un receptor que Ayuda a esas células T a unirse a un antígeno específico en las células cancerosas (como un candado y una llave)y luego reinyectado en los pacientes. Pero estas terapias están optimizadas para respuestas celulares a corto plazo (p. ej., destrucción de células cancerosas) y es posible que no logren la erradicación sistémica del tumor a largo plazo.
Para permitir un seguimiento estrecho de la función de las células CAR-T a lo largo del tiempo, el equipo de Greg Allen en Universidad de California, San FranciscoBeneficiado de Receptores de muesca – Desarrollado recientemente – para el diseño Las células CAR-T han sido potenciadas con un segundo receptor. El segundo receptor puede reconocer el antígeno tumoral y, por lo tanto, hacer que la célula T libere la citocina interleucina-2 (IL-2), pero Solo cuando las células CAR-T están en contacto directo con las células cancerosas. En un modelo murino, este enfoque permitió la infiltración de CAR-T en tumores sólidos de páncreas y melanoma, lo que resultó en una erradicación significativa del tumor. Los autores señalan críticamente en su estudio (Circuitos de citocinas sintéticas que conducen a las células T hacia los tumores excluidos de la inmunidad) que estos circuitos de suministro de IL-2 dirigidos al tumor ofrecen una modalidad potencial Dirigirse a los tumores localmente mientras se minimizan los problemas de toxicidad a largo plazo.
En el otro estudio (Control multidimensional de la función de células humanas terapéuticas utilizando circuitos de genes sintéticos), Hui-Shan Li y colegas de Universidad de Boston Desarrolló un conjunto de herramientas. 11 agentes de transcripción sintéticos programables que se pueden activar bajo demanda Con la administración programada de estimulantes de molécula pequeña aprobados por la FDA (Agencia Americana del Medicamento). Con estas herramientas, los autores diseñaron células inmunitarias humanas que activan programas celulares específicos (como la proliferación y la actividad antitumoral) a pedido. Esto permite respuestas terapéuticas graduales y controladas a lo largo del tiempo.
«La combinación de los dos avances tecnológicos presentados por ambos documentos permitirá una capacidad sin precedentes para controlar con precisión el estado de las poblaciones de células terapéuticas, no solo en el momento de la inyección, sino también durante el desarrollo de la respuesta inmunitaria en un paciente». Libros Salazar – Cavazos y Altan Bonnet.
Aplicaciones futuras en otras enfermedades
Las modificaciones de bioingeniería permiten que las células CAR-T en ambos estudios aumenten su actividad solo en la vecindad del tumor o lo regulen a demanda. En declaraciones a SMC, Luis Alvarez-Valena, Jefe de la Unidad de Inmunoterapia Combinada del Cáncer H12O/CNIO (Hospital Universitario, 12 de octubre/Centro Nacional de Investigación del Cáncer), indicó que los estudios fueron realizados por dos grupos de investigación con una larga trayectoria en biología sintética e inmunoterapia y son de excelente calidad.
Ambos artículos presentan estrategias basadas en la biología sintética para mejorar la eficacia y la seguridad de las inmunoterapias contra el cáncer basadas en células T, especialmente células T predirigidas). Aunque inicialmente se centraron en el cáncer, estos enfoques Podría tener importantes aplicaciones futuras en otras enfermedadesseñala Álvarez-Valena.
En cualquier caso, el objetivo es superar los límites fisiológicos asociados con las respuestas inmunitarias «normales» y crear sistemas modulables, a través de interacciones con dianas tumorales específicas oa través de fármacos, para estimular, regular o modular la respuesta inmunitaria. Estos estudios permitirán Aumento de la eficacia de las células CAR-T en tumores sólidos, que hasta ahora no se han visto afectados por este tipo de terapia, además de mejorar el perfil toxicológico de estas terapias. Además, estos trabajos profundizan en un concepto de máximo interés en este campo, la denominada ‘modulación dinámica’, que tiene como objetivo regular el estado de las células CAR-T (activas). Reverso descansar por Prevenga el agotamiento celular y mejore las respuestas antitumoralesContinúa Jefe de la Unidad de Inmunoterapia Combinada H12O/CNIO.
El especialista agrega que las limitaciones son las determinadas por los tumores, “como la heterogeneidad clonal, las barreras de acceso a la infiltración inmune, los ‘frenos’ a las funciones de las células efectoras, etc. De eso no tengo ninguna duda. Estos u otros sistemas similares serán la base de las inmunoterapias personalizadas en el futuroque estará dotado de ‘contramedidas’ para contrarrestar las limitaciones que cada tumor puede desarrollar».
Por su parte, dijo Manel Juan, Jefe del Servicio de Inmunología del hospital Hospital Clínico de Barcelonacomenta en SMC: “Estamos ante dos grandes estudios fundamentales que han sido hipotetizados en parte antes, pero esto Ahora aportan interesantes datos preclínicos. Permiten plantear una estrategia CAR-T más robustaPero también otras opciones.
Guan señala que el artículo firmado por Hui-Shan Li «ha sido sugerido como un sistema general para la identificación de circuitos y que su uso en CAR-T sería una posible aplicación». Es «aún más específico», dice sobre el estudio firmado por Greg M. Allen, «al determinar que usando este sistema Notch, es posible reconfigurar circuitos de células T sintéticas para la respuesta antitumoral». «La elección del uso es clara, pero… Al final, queda por recorrer el camino más complejo: la manifestación de esta actividad en humanos.. En última instancia, son los ensayos clínicos los que nos permitirán ver si propuestas como esta son efectivas».
