A nadie se le escapa que la edad cronológica no siempre coincide con la «biológica». Es la razón por la que nos sentimos en un aprieto cuando alguien nos pregunta «¿cuántos años me echas?» Pero más allá del cálculo «a ojo», la discrepancia entre lo que marca nuestro DNI y en qué estado se encuentra nuestro organismo puede medirse con ayuda de marcadores, los relojes epigenéticos del envejecimiento.
Si la edad cronológica es una medida directa del tiempo, la biológica se alinea más con la salud y el riesgo de enfermedad o mortalidad de un individuo. Recientes investigaciones indican que la edad biológica puede ser un predictor más preciso de morbilidad y mortalidad que la edad cronológica.
Durante la última década se han desarrollado herramientas que estiman la edad a partir de las modificaciones químicas del ADN, lo que se conoce como epigenética o, más exactamente, metilación. Con ese mecanismo se controla la expresión de los genes en las células, activándolos o apagándolos como un interruptor. A través de fórmulas matemáticas, los científicos han podido identificar si determinadas partes en el ADN que se relacionan con el envejecimiento se encuentran o no metiladas.
El primer reloj epigenético fue desarrollado por el genetista y bioestadístico Steve Horvath, quien en realidad estaba buscando cambios epigenéticos que determinasen la orientación sexual de las personas. No encontró ninguno, pero inesperadamente sí vio que había modificaciones que se asociaban con la edad de los voluntarios analizados.
A partir de ese hallazgo, en 2011, el grupo de Horvath formuló en su laboratorio, entonces en la Universidad de California en Los Ángeles (UCLA), los primeros relojes específicos para humanos, inicialmente en saliva, y que dos años más tarde ampliaron para cubrir todos los tejidos humanos.
Diez años después de ese logro, se ha obtenido un reloj universal, aplicable a todas las especies de mamíferos. Así se presenta en dos estudios que se publican este jueves en Science y en Nature Aging.
Ambos trabajos se basan en el análisis efectuado por los cerca de 200 investigadores que conforman el Consorcio de Metilación Mamífera y que han analizado datos de más de 15.000 muestras de tejido animal de 348 especies mamíferas, incluido el ser humano.
Patrones conservados
El reloj panmamífero «indica que los elementos del envejecimiento están dictados por un programa subyacente y no solo como resultado de daños aleatorios a lo largo del tiempo», explica por email Steve Horvath, autor principal de ambos artículos, quien ahora desarrolla su trabajo como investigador principal en los laboratorios Altos, en San Diego.
«Históricamente, ha habido un debate sobre si el envejecimiento es puramente estocástico o se rige por un programa inherente. Al examinar si los cambios epigenéticos persistieron en todas las especies, esperábamos aportar claridad. Nuestros hallazgos confirmaron que los procesos de envejecimiento se conservan en todos los mamíferos y en la mayoría de los tejidos. Además, sugerimos que el envejecimiento puede verse como una extensión de los procesos de desarrollo. Los relojes que hemos desarrollado pueden seguir los cambios desde el momento de la concepción hasta la edad avanzada».
En concreto, el estudio desvela que «esencialmente, los mamíferos de mayor longevidad presentan patrones de metilación del ADN más pronunciados, mientras que los de especies de vida más corta tienen pautas de metilación más tenues y lineales«, afirma el científico.
El fin de la leyenda de Matusalén
La investigación subraya así el aspecto determinista del envejecimiento. «Los hallazgos de nuestro artículo de Science sobre estudios de vida útil máxima en mamíferos sugieren que existen límites fijos de longevidad intrínsecos a cada especie. A menos que emprendamos intervenciones innovadoras que alteren en gran medida el metiloma, parece improbable extender la vida humana más allá de los 122 años. Las intervenciones como los cambios en el estilo de vida o la restricción calórica solo tienen un impacto marginal en la vida útil máxima, al igual que lo hacen los comportamientos perjudiciales como fumar. Nuestra investigación sobre la metilación sugiere fuertemente que la longevidad de una especie está esencialmente predeterminada».
Por eso, frente a la creencia de que el envejecimiento se debe únicamente a daños celulares aleatorios que se acumulan con el tiempo, algo similar a lo que les ocurre a los objetos, que se van deteriorando por la erosión de los años, lo que plantea este grupo de científicos es que el envejecimiento está programado a través de una serie de cambios moleculares.
Adiós a la leyenda del milenario Matusalén. La buena noticia es que se puede trabajar para desarrollar «intervenciones que modulen los procesos de envejecimiento conservados». En definitiva, encontrar la fórmula de una juventud no eterna, sino longeva.
Tratar el envejecimiento
El hallazgo de un reloj epigenético panmamífero tiene una implicación clave en la investigación traslacional: permitirá aplicar a los seres humanos los descubrimientos obtenidos en modelos experimentales. De hecho, como indica en el estudio de Science, el estado de metilación de ciertos elementos «responde a perturbaciones como la restricción calórica, la desactivación de los receptores de la hormona del crecimiento, el consumo de dietas ricas en grasas y la expresión de los factores de Yamanaka«. Según lo expuesto en los trabajos, si intervenciones de este tipo consiguen influir en la edad biológica en un ratón, también podrían hacerlo en humanos.
Entre todas las intervenciones, Horvath destaca que «la desactivación del receptor de la hormona del crecimiento, que resulta en la creación de ratones enanos, ha mostrado losimpactos rejuvenecedores más significativos. Otras intervenciones exhibieron efectos más moderados. En colaboración con Vadim Gladyshev, de Harvard, descubrimos que administrar sangre joven a través de parabiosis heterocrónica rejuvenece profundamente múltiples órganos en ratones, como lo demuestran nuestros relojes panmamíferos».
El científico Juan Carlos Izpisúa, fundador científico y director de los laboratorios Altos, quien también ha participado en esta investigación con las aportaciones de su grupo sobre la reprogramación celular, señala a este medio que «el aumento uniforme de la metilación dentro de ciertas regiones del ADN entre todas las especies de mamíferos sugiere que estas alteraciones tienen un significado biológico sustancial en el envejecimiento. De hecho, nuestros estudios en animales revelan que la reprogramación de estas alteraciones químicas del ADN da lugar a un rejuvenecimiento celular que consigue un aumento en la salud y resiliencia a las enfermedades».
Y subraya las implicaciones traslacionales del hallazgo: «Estos estudios nos ayudan a entender mejor el proceso de envejecimiento y el deterioro celular que ocurre durante la enfermedad y a trasladar a la clínica humana los conocimientos que estamos adquiriendo en el laboratorio».
Una idea audaz
El desarrollo del reloj universal ha supuesto toda una odisea a través de la fauna. Como relata en un comentario en Nature Aging, unos miembros de la entidad filantrópica Paul Allen «se pusieron en contacto con nosotros y nos invitaron a hacer una propuesta ambiciosa, fuera del alcance de las fuentes de financiación tradicionales. Así nació una idea audaz: construir un reloj epigenético no sólo para ratones, sino para todos los vertebrados», que finalmente se ha concretado en los mamíferos.
Para ello ha sido necesaria una vasta colaboración, que el científico pone de relieve, en la recogida de muestras de zoológicos, acuarios y laboratorios. Han contado con el ADN de todo tipo de animales, desde el demonio de Tasmania a la musaraña, sin olvidar el más longevo del estudio, una ballena de Groenlandia (Balaena mysticetus) de 139 años.
«Esfuerzos futuros podrían apuntar a abarcar a todos los vertebrados, ya que todos exhiben metilación de citosina. Sin embargo, ciertos invertebrados, como moscas o gusanos, carecen de esta característica», afirma.
En estudios clínicos
El reloj de Horvath, el estándar para determinar la edad biológica humana, se ha perfeccionado con el tiempo y ha dado lugar a relojes similares, algunos incluso disponibles con fines comerciales, con el reclamo de indicarnos la eventual brecha (adelantada o retrasada) entre nuestra edad cronológica y la biológica.
Y el uso de los relojes epigenéticos también se ha extendido en los laboratorios e incluso ha llegado a la investigación clínica. En el ensayo Triim, donde se evalúa una combinación de tratamientos para regenerar el timo, con el objeto de prevenir la inmunosenescencia y potencialmente revertir ciertos aspectos del envejecimiento. El reloj biológico se emplea aquí para medir los biomarcadores de la regeneración.
«La aplicación de relojes epigenéticos en ensayos clínicos en humanos ya está en marcha, explorando varias intervenciones», apunta Steve Horvath. «A título personal, mi hermano gemelo y yo participamos activamente en uno de esos ensayos. Somos optimistas de que estos predictores de mortalidad basados en la metilación puedan ofrecer información sobre los procesos de envejecimiento intrínsecos».
