La inmunoterapia ha supuesto una verdadera revolución en el tratamiento del cáncer. El desarrollo de terapias como los inhibidores de los puntos de control, que permiten ‘despertar’ al sistema inmunitario para que localice y destruya a las células tumorales, ya está haciendo posible que muchos pacientes superen la enfermedad. Lamentablemente, este abordaje no es efectivo en un alto porcentaje de los casos. Y todavía no conocemos las razones.
Una nueva investigación arroja esta semana claves para resolver esta pregunta y comprender por qué algunos pacientes no responden a la terapia con inhibidores de los puntos de control inmunitario. El trabajo, que se publica en Nature Genetics, proporciona una herramienta para identificar mejor a los enfermos más susceptibles de beneficiarse del tratamiento.
Uno de los casos donde se ha observado mayores tasas de respuesta al tratamiento es en tumores con gran cantidad de mutaciones, como los tumores denominados MMRd, en los que el cáncer ‘se aprovecha’ de un ‘fallo’ en el sistema de reparación de errores que tienen las células.
Pese a esa característica, este tipo de tumores, muy frecuentes en el colon o el estómago, siguen sin responder de forma duradera en un alto porcentaje de casos a la terapia con inhibidores de los puntos de control inmunitario, una paradoja que quiso estudiar una colaboración internacional de investigadores del Instituto Europeo de Bioinformática del Instituto Europeo de Biología Molecular (EMBL-EBI), del Laboratorio Cold Spring Harbor y del Instituto Tecnológico de Massachusetts de la que forma pate el investigador español Isidro Cortés-Ciriano, líder de grupo en el EMBL-EBI.
«Los inhibidores de los puntos de control son anticuerpos que bloquean una señal en las células que se llama punto de control y cuya función es prevenir el ataque indiscriminado del sistema inmune. Las células del cáncer usan este mecanismo como si fuera un disfraz para protegerse del sistema inmunitario. Sin embargo, cuando se aplica esta inmunoterapia, esta señal se bloquea, lo que ‘quita el disfraz’ a las células del cáncer y estimula el sistema inmunitario», explica Cortés-Ciriano.
«Los pacientes con tumores MMRd presentan muchísimas proteínas aberrantes que, una vez quitado ese disfraz a las células del cáncer, deberían estimular al sistema inmune para que atacara a las células cancerígenas y las matara. Sin embargo, en aproximadamente un 50% de los pacientes esto no sucede y queríamos averiguar el por qué».
Para el análisis, los investigadores han usado tanto modelos de cáncer de ratón y líneas celulares como datos de secuenciación de ADN de tumores de ensayos clínicos de inmunoterapia.
La investigación ha permitido sacar a la luz que la heterogeneidad intratumoral cumple un papel fundamental a la hora de predecir la respuesta al tratamiento.
«El hallazgo fundamental de este estudio es que en tumores MMRd, para que se de una respuesta a la inmunoterapia, es necesario que en una gran parte de las células del tumor haya las mismas proteínas aberrantes, que estas proteínas aberrantes estén compartidas por muchas células tumorales, de modo que son capaces de estimular al sistema inmune», expone el investigador, que utiliza una analogía para explicarlo más claramente:
«Una forma de visualizar este fenómeno es imaginar una multitud donde cada persona sostiene una linterna amarilla. Si todos encienden su linterna, el rayo de luz amarilla se puede ver desde lejos. De manera similar, cuantas más células con las mismas mutaciones haya en un tumor, más fuerte será la señal y más probabilidades habrá de desencadenar una respuesta inmune. Sin embargo, si cada persona entre la multitud tiene una linterna de diferente color, la luz que emana de la multitud es menos clara y la señal se confunde«, señala.
Los hallazgos del estudio proporcionan una herramienta para identificar qué pacientes tienen más probabilidades de beneficiarse de la terapia con inhibidores de los puntos de control inmunitario, destaca el investigador zaragozano, que se licenció en Biología y Bioquímica en la Universidad de Navarra, hizo el doctorado en el Instituto Pasteur de París y el post-doc en la Harvard Medical School de Boston (EEUU). Desde 2019 tiene su laboratorio en el Instituto Europeo de Biología Molecular (Reino Unido).
El investigador destaca que el estudio ha sido posible al combinar ensayos en animales y líneas celulares con datos humanos, lo que pone de manifiesto «la importancia para la investigación que tiene poder acceder a datos de ensayos clínicos a través de mecanismos seguros».
Utilizando los datos clínicos, los investigadores comprobaron que los tumores de colon y estómago con heterogeneidad intratumoral presentaban una señal mutacional diluida y, por tanto, mostraban una señal reducida al tratamiento con la inmunoterapia.
Los estudios realizados en modelos de ratón también mostraron que la inactivación de MMR no es suficiente para mejorar la capacidad de respuesta a los inhibidores.
Para Luis Álvarez Vallina, jefe de la Unidad de Investigación Clínica en Inmunoterapia del Cáncer H12O-CNIO, este es un trabajo «pionero y muy interesante» que «empieza a permitir conocer ese dinamismo que se da en la relación del sistema inmune con el tumor y el papel de la heterogeneidad intratumoral».
En la práctica clínica, contar con biomarcadores de respuesta que permitan indicar si un determinado compuesto va a ser beneficioso para el paciente es fundamental, y este trabajo apunta datos muy interesantes, continúa el investigador, quien destaca la utilización en el trabajo de un sistema de estudios en animales in vivo muy relevante que permite «estudiar mutaciones de forma continua desde el inicio del proceso hasta la enfermedad avanzada».
«Además, lo han validado con una muestra obtenida en ensayos clínicos, si bien se trata de una muestra pequeña que habría que hacer extensiva en estudios prospectivos», concluye Álvarez Vallina.
