Jennifer R. Brown es una de las especialistas que mejor conoce la leucemia linfocítica crónica (LLC), la forma de leucemia más frecuente entre la población adulta en el mundo occidental. Así lo atestiguan sus más de 150 artículos publicados y su contribución al desarrollo clínico de tratamientos para este cáncer de la sangre. La directora del Centro de Leucemia Linfocítica Crónica del Instituto Oncológico Dana-Farber preside este fin de semana, hasta el lunes, en Boston, el congreso del International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia (iwCLL), un referente mundial en el estudio de la LLC.
Brown reivindica una mentalidad científica en la medicina. Tras completar una licenciatura y un máster simultáneamente en Biofísica Molecular y Bioquímica en Yale, ingresó en la Facultad de Medicina en Harvard, donde se doctoró en Genética molecular; después, hizo su residencia en Medicina Interna en el Hospital General de Massachusetts y se especializó en Hematología y Oncología Médica en el Dana-Farber, en Boston, donde ha puesto el foco en el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica (LLC). La llegada de nuevos medicamentos está logrando que el pronóstico esta enfermedad oncohematológica se encuentre entre los más halagüeños.
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- En su formación como médico han tenido un peso específico ciencias de la biología, ¿cómo ha influido eso en su forma de trabajar con los pacientes?
- Contar con ambos tipos de capacitación es importante para desarrollar nuevos medicamentos; la parte de la biología te permite pensar en las características de la célula cancerosa a las que queremos apuntar, hace que te preguntes ¿qué deberíamos buscar para diseñar un nuevo tratamiento? Creo que es muy útil recurrir a la mentalidad científica en la práctica clínica. Por ejemplo, cuando hicimos los primeros ensayos en humanos con ibrutinib e idelalisib vimos que los pacientes se sentían mejor con el tratamiento y que los ganglios linfáticos encogían, sin embargo, el recuento de leucocitos aumentó.
A primera vista, este dato indica progresión, que están empeorando, pero yo miraba al paciente, veía que se sentía mejor y que los ganglios linfáticos también mejoraban, así que continuamos con el medicamento. Así nos dimos cuenta de que las células salían del ganglio linfático y de la médula ósea y entraban en la sangre, donde no contaban con un medio que las sostuviera y morían. Por eso el recuento de leucocitos aumenta durante las primeras semanas, luego se estabiliza y eventualmente vuelve a la normalidad en muchos casos, pero no siempre. Pero no importaba, mientras el paciente siguiera tomando el medicamento, seguía en remisión sostenida. Esa forma de pensar se aplica también a identificar los objetivos futuros para encontrar nuevos medicamentos en esta enfermedad. Tal vez esa aportación se infravalora aún tanto en nuestra cultura académica como en la financiación, y puede que explique en parte por qué hemos tardado tanto en llegar al punto en el que nos encontramos ahora. Finalmente, contamos con muchos medicamentos nuevos, fármacos dirigidos e inmunoterapias, y hemos tardado, en parte, porque ha existido este abismo. - De la leucemia linfocítica crónica (LLC), enfermedad en la que es especialista, se dice que es un cáncer «bueno», por su crecimiento lento. ¿Cuál es el pronóstico hoy de esta enfermedad?
- Bueno, a mí no me gusta decirle a una persona a la que le acaban de diagnosticar de un cáncer que tiene «el bueno», pero, sí, es verdad que después de unos meses o años, algunos de los pacientes vuelven y dicen: pues este es realmente «el bueno». Tras superar el shock del primer diagnóstico y acostumbrarse a vivir con ello, algo de eso hay. Existen dos tipos de LLC: el de bajo riesgo, que puede que nunca necesite tratamiento o que entre en remisiones muy prolongadas, y tiene mutaciones en la región IGHV; luego está el de mayor riesgo, sin las mutaciones. Esos datos sugieren que los pacientes con mutaciones en IGHV tienen básicamente una esperanza de vida normal en comparación con la de la población general. Las personas con la enfermedad en ausencia de mutaciones siguen corriendo el riesgo de morir prematuramente, pero siempre les digo que mi objetivo es que alcancen su esperanza de vida natural y creo que lo estamos consiguiendo en muchos casos. Realmente se están consiguiendo muchas cosas con los nuevos tratamientos, y también hay ensayos con terapias avanzadas.
A mí no me gusta decirle a una persona a la que le acaban de diagnosticar de un cáncer que tiene «el bueno»
- En los pacientes con mayor riesgo, ¿cuáles son las principales causas de mortalidad?
- Sobre todo nos preocupan las infecciones en esos pacientes, y también que aparezcan nuevos cánceres, tumores no relacionados como de mama o de próstata, o cáncer de piel, en particular, melanoma.
- Ha mencionado los nuevos medicamentos que se están utilizando en la LLC; entre esas opciones están los inhibidores de la tirosina-cinasa de Bruton (BTK), una familia integrada por varios fármacos, entre los cuales debe elegir el médico, ¿cuál es su recomendación?
- Es verdad que puede existir cierta confusión, porque hay diferentes fármacos que se dirigen a BTK. El ibrutinib es de uno de ellos, es un fármaco de primera generación, fue el primer inhibidor covalente y se asocia a muchos efectos secundarios, que no hemos visto con otros inhibidores, como erupción cutánea y diarrea graves. Luego llegaron los inhibidores de segunda generación, como acalabrutinib y zanubrutinib. Ambos son mucho más específicos para la BTK que el ibrutinib y, en ensayos comparativos, mejoraron la seguridad del ibrutinib. Así que ahora esos son mis dos inhibidores de BTK. He estado utilizando sobre todo zanubrutinib debido a los datos comparativos que muestran mejor eficacia, pero, posiblemente, acalabrutinib es bastante similar. Y también está pirtobrutinib, un inhibidor de BTK no covalente, al que no me gusta llamar de tercera generación, porque en realidad es una clase diferente de fármaco, tiene un mecanismo diferente: son no covalentes o reversibles. El valor de este fármaco es que se desarrolló para funcionar en pacientes cuya enfermedad ha progresado con las generaciones anteriores de covalentes y que presentan mutaciones que les afectan. Hemos aprendido que hay mutaciones que se asocian a resistencia a los fármacos; tratamos de averiguar la frecuencia exacta de esas mutaciones. En un futuro, también están los degradadores de BTK, de los que empezamos a tener datos preliminares. En mi opinión aún están pendientes de una prueba de principio clínica, pero deberían funcionar después de cualquiera de los otros fármacos, en cualquier mutación, porque degradan toda la proteína.
- En España, zanubrutinib se aprobó muy rápido, en nueve meses, para tres indicaciones (LLC, linfoma de célula marginal y macroglobulinemia de Waldenström) cuando se tardan 21 meses de media desde la aprobación de la EMA a la incorporación del fármaco en el SNS. En Estados Unidos no tienen ese problema, pero ¿qué le dice esa rápida aprobación?
- Sí, nuestros problemas son diferentes. Es cierto que una vez que el medicamento ha sido aprobado por la FDA, cualquiera puede recetarlo, pero entonces el paciente puede tener alguna de las compañías de seguros que no pueden o no quieren cubrirlo, o lo hacen a diferentes niveles. Así que hay que tratar con estas compañías de seguros en cada paciente. Dejando este tema, es cierto que los resultados del estudio Alpine [con zanubrutinib] que presentamos el año pasado en la ASH [reunión anual de la Sociedad Americana de Hematología] y que se publicaron simultáneamente en The New England Journal of Medicine fueron sorprendentes para gran parte de la comunidad científica por el beneficio que mostraron. Y probablemente esos buenos datos han impulsado una incorporación rápida del fármaco.
- ¿Tiene sentido investigar combinaciones entre los diferentes inhibidores de BTK?
- Es interesante: se ha planteado mucho si podemos combinarlos entre ellos y no estoy muy segura, porque la unión de los ambos podría ser antagónica. Pero hay otras combinaciones que despiertan interés, como las de inhibidores de BTK con venetoclax, especialmente en primera línea terapéutica: también en la enfermedad recidivante. La mayoría de los datos que tenemos son con ibrutinib y venetoclax, así que estamos deseando disponer de más información con los inhibidores covalentes de segunda generación; esperamos que la toxicidad sea menor.
- Este tipo de terapias dirigidas han reducido la necesidad de utilizar quimioterapia en determinados pacientes. Teniendo en cuenta que habitualmente la LLC se diagnostica en personas mayores, ¿supone eso una mejora en su calidad de vida?
- Definitivamente, sobre todo para el paciente de edad avanzada. En EEUU, la edad media de diagnóstico es del orden de 70-71, y luego, por lo general, pasan varios años hasta el tratamiento, por lo que empiezan a recibirlo en la mitad de esa década. Los inhibidores de BTK y sus combinaciones se toleran, en general, mejor que la quimioterapia, al menos así es con los inhibidores de BTK de segunda generación. Así que creo que los pacientes están contentos con eso. No obstante, la quimioterapia tiene un potencial curativo en determinado grupo de pacientes más joven, que la toleran mejor.
- Con estos nuevos tratamientos, ¿se puede hablar de curación en la LLC?
- No usamos ese término en una enfermedad crónica, aunque podría decirse que se consigue con trasplante alogénico y en un subgrupo de bajo riesgo con FCR [fludarabina, ciclofosfamida y rituximab], que era nuestra mejor quimioterapia antigua. Tal vez más adelante veamos que una combinación farmacológica puede igualar lo que hizo la quimioterapia FCR, pero estamos hablando de seguimientos de 15 años, aún no lo sabemos. Para mí, esas son las únicas poblaciones donde tenemos evidencia de curación. Me preocupa que tal vez no vayamos a verla con regímenes basados en venetoclax, porque si nos fijamos en el estudio CLL14, con venetoclax y obinutuzumab, cuando dejan de tomar el fármaco, hay recaída. Mi opinión sobre cómo podemos avanzar es hacer algún tipo de tratamiento de consolidación, quizá con anticuerpos biespecíficos o incluso con células CAR-T, en aquellos con enfermedad de alto riesgo. Una inmunoterapia podría marcar la diferencia, pero esos ensayos apenas acaban de empezar.
Quizá nos ha costado tanto llegar a los medicamentos actuales por la brecha tradicional entre la investigación básica y la clínica
- ¿Qué avances relacionados con esta leucemia le gustaría ver pronto?
- Creo que pirtobrutinib, el inhibidor de BTK no covalente, será aprobado para la LLC y eso es otra línea de terapia para las personas cuya enfermedad está progresando. También será interesante ver qué pasa con las combinaciones de venetoclax e inhibidores de BTK. En tercer lugar, están las nuevas dianas. Tenemos inhibidores de BTK, de BCL-2, de PI3K, anticuerpos anti-CD20, pero necesitamos otras dianas. En ese sentido, me interesa ROR1, porque parece activarse en todas las células de los pacientes cuya enfermedad ha progresado con los otros inhibidores. Así que estamos intentando hacer un ensayo con eso. Es un objetivo potencialmente interesante, y queremos poner en marcha con ello.
También me gustaría ver más avances en genómica, que para mí siempre ha sido un gran campo de interés. No deberíamos tratar a todos los pacientes de la misma manera, hay que subdividirlos mejor. Por fin empezamos a aceptar que la enfermedad con mutaciones en IGHV y la que no las tienen son distintas. Es de esperar que comprendamos qué ocurre con los subgrupos basados en otras mutaciones, como por ejemplo Notch, y si puede haber tratamientos específicos asociados a ellas. Espero que a partir de los grandes esfuerzos de secuenciación genética que estamos realizando a nivel internacional podamos seguir avanzando.
