Ya es una realidad: ha nacido el primer primate no humano fruto de dos embriones genéticamente distintos de la misma especie de mono. Se trata de la consecución de una quimera que ya se había realizado anteriormente en ratas y ratones.
El equipo de investigadores chinos ha dado cuenta de este avance en el último número de Cell. Por primera vez, se ha conseguido un simio quimérico que contiene una alta proporción de células derivadas de una línea de células madre de mono
Como apunta Zhen Liu, de la Academia China de Ciencias (CAS), y autor principal del artículo, este hecho se ha perseguido durante mucho tiempo en este campo. Así, esta investigación no sólo esclarece la compresión de la pluripotencia ingenua en otros primates, incluidos los humanos, sino que también tiene implicaciones prácticas relevantes para la ingeniería genética y la conservación de especies.
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«En concreto, este trabajo podría ayudarnos a generar modelos de monos más precisos para estudiar enfermedades neurológicas, así como para otros estudios de biomedicina», señala Liu.
¿Cómo desarrollaron la quimera del primate?
Los monos utilizados en el estudio eran monos ‘cynomolgus’, también conocidos como macacos cangrejeros o de cola larga, un primate común en la investigación biomédica.
Los investigadores primero establecieron nueve líneas de células madre utilizando células extraídas de embriones de blastocistos de 7 días. Luego colocaron las líneas celulares en cultivo para darles una mayor capacidad de diferenciarse en diferentes tipos de células.
Los científicos realizaron varias pruebas diferentes en las células para confirmar que eran pluripotentes y tenían la capacidad de diferenciarse en todos los tipos de células necesarios para crear un animal vivo. Las células madre también se marcaron con proteína verde fluorescente para que los investigadores pudieran determinar qué tejidos habían crecido a partir de las células madre en cualquier animal que se desarrollara y sobreviviera.
Finalmente, seleccionaron un subconjunto particular de células madre para inyectarlas en embriones tempranos de mórula de mono (embriones que tienen entre 4 y 5 días de edad). Los embriones fueron implantados en hembras de macacos, lo que dio como resultado 12 gestaciones y seis nacimientos vivos.
El análisis confirmó que un mono que nació vivo y un feto que sufrió un aborto espontáneo eran sustancialmente quiméricos y contenían células que crecieron a partir de células madre en todo su cuerpo. Ambos eran machos.
Los investigadores utilizaron la etiqueta de proteína fluorescente verde para determinar qué tejidos contenían células derivadas de las células madre inyectadas. También utilizaron secuenciación de genes y otras pruebas para confirmar la presencia de tejido derivado de células madre en diferentes órganos.
¿Cómo se hallaron las células madre en diferentes órganos?
Los tipos de tejido que probaron que contenían células derivadas de células madre incluyeron el cerebro, el corazón, el riñón, el hígado y el tracto gastrointestinal. En el mono vivo, la contribución de las células madre en los diferentes tipos de tejido osciló entre el 21% y el 92%, con un promedio del 67% en los 26 tipos diferentes de tejido que se probaron. Las cifras fueron menores en el feto de mono.
En ambos animales, también confirmaron la presencia de células derivadas de células madre en los testículos y en las células que eventualmente se convierten en espermatozoides.
Para Miguel Esteban, coautor del trabajo y miembro del BGI Research y de la CAS, este estudio ha proporcionado pruebas sólidas de que las células madre pluripotentes de monos ingenuos poseen la capacidad de diferenciarse ‘in vivo’ en todos los distintos tejidos que componen el cuerpo de un mono. «Se profundiza así, en la comprensión del potencial de desarrollo de las células madre pluripotentes en especies de primates».
«Este trabajo nos ayuda a comprender mejor la pluripotencia ingenua en células de primates», añade el también coautor Qiang Sun de la CAS. «En el futuro, intentaremos aumentar la eficiencia de este método para generar monos quiméricos optimizando las condiciones de cultivo de las células madre, los cultivos de blastocistos donde se insertan las células madre, o ambos».
¿Cuáles son los objetivos de estos avances?
Los investigadores también planean explorar más a fondo los mecanismos que subyacen a la supervivencia de los embriones en los animales huéspedes, lo que, según dicen, ayudará a mejorar la eficiencia de la generación de quimeras.
Para Alfonso Martínez Arias, profesor de investigación ICREA Senior e investigador en Sistemas de Bioingeniería-MELIS de la Universidad Pompeu Fabra, el trabajo representa un hito y es rico en detalles y pistas sobre lo que son estas células madre embrionarias.
«Abre el camino para la utilización de los primates no humanos como modelo para la biología de los humanos, por ejemplo, en el estudio de los efectos de modificaciones genéticas y modelos de enfermedades. Pero no son experimentos abiertos a cualquier biólogo. Son muy caros y requieren mantenimiento especial. También el periodo de gestación y el hecho que solo haya un bebé por madre hacen que no sea fácil. Habrá que esperar para ver si el resultado presentado va más allá de una prueba de principio (proof of principle)», según indica a SMC España.
Jacob Hanna, profesor de Biología de Células Madre y Embriología en el Laboratorio de Estudio de Células Pluripotentes y Embriogénesis Ex Utero del Instituto Weizmann de Ciencias (Israel), indica a SMC que se trata de un artículo muy bueno e importante. «Demuestra en primates lo que sabemos en roedores: que las células madre pluripotentes ingenuas son capaces de integrarse en blastocistos en desarrollo, y luego, una vez implantadas, en el útero, pueden contribuir a todos los tejidos en el desarrollo de un embrión viable de mono. Los resultados de este estudio son sólidos.
Siguiente paso: modelos completos de embriones humanos
A su juicio, este estudio puede contribuir a facilitar y mejorar la fabricación de monos mutantes, al igual que los biólogos llevan años haciendo con ratones. «Por supuesto, trabajar con primates no humanos es más lento y mucho más difícil que con roedores, pero es importante. Como también hemos demostrado recientemente, las células madre humanas ingenuas son capaces de fabricar modelos completos de embriones humanos (Oldak et al. Nature 2023), por lo que esto también podría ser relevante para los monos», explica Hanna.
Para Lluís Montoliu, investigador en el Centro Nacional de Biotecnología (CNB-CSIC) y en el CiberER-ISCIII, la relevancia de este experimento abre la puerta a generar a partir de ahora monos quiméricos que porten mutaciones específicas, introducidas inicialmente en las células embrionarias pluripotentes, y «que sirvan para investigar enfermedades que nos afectan a los humanos».
Sin embargo, según señala a SMC, esta tecnología llega tarde, diez años tarde. «Es decir, biológicamente es un avance significativo lograr generar estos macacos quiméricos a partir de células pluripotentes embrionarias, pero en la práctica casi todo lo que podríamos hacer con esta técnica ya lo podemos hacer desde hace años gracias a las herramientas CRISPR».
Por último destaca que es importante reseñar que este experimento, no podría haberse realizado en Europa, dado que nuestra legislación europea sobre experimentación animal impide usar primates no humanos como estos macacos en experimentos científicos, «a no ser que se trate para investigar enfermedades muy graves, mortales, que nos afecten a nosotros».
Dado que este experimento es una primera prueba de concepto y no persigue investigar ninguna enfermedad, considera que no hubiera obtenido el permiso necesario para acometerlo en ningún país de la Unión Europea. «Esto explica por qué todos los avances en biología de reproducción de primates no humanos que vamos conociendo en los últimos años derivan de experimentos realizados en China, Estados Unidos, Japón y Corea, y no desde Europa».