El oncohematólogo Miguel Ángel Perales afirma que la terapia CAR-T ha transformado su trabajo diario con los pacientes: «Nunca había visto que un linfoma desapareciera en un paciente refractario como lo consigue la terapia CAR-T». Recuerda un caso concreto, un joven que había recibido ya varias líneas de tratamiento y tenía un tumor «del tamaño de un melocotón» en el cuello; a los 28 días de la infusión, la mejoría saltaba a la vista, «fue impresionante». Expresa también su preocupación por los pacientes que no pueden acceder a la terapia. Podría decirlo con la misma claridad en cualquier de los cinco idiomas que habla: aprendió nuestro idioma de su padre español; criado en Bélgica, donde obtuvo su licenciatura en Medicina, en la Universidad Libre de Bruselas, habla francés, neerlandés y alemán. El resto de su carrera se ha desarrollado en Estados Unidos, donde ejerce como director del Programa de Trasplante de Médula Ósea del adulto en el Memorial Sloan Kettering Cancer Center de Nueva York.
Apunta sus reservas sobre ciertos aspectos del sistema regulatorio actual que pueden dificultar la innovación en este tipo de tratamientos. «No tengo la solución», se sincera, «pero hay que señalar el problema para abordarlo». Es, de hecho, una de sus iniciativas como presidente de la Sociedad Americana de Trasplante y Terapia Celular (Astct).
- Según su experiencia con las células CAR-T, ¿Qué están aportando en el tratamiento del cáncer hematológico?
- La situación aquí, en Estados Unidos, es diferente a la de España, por lo menos en lo que respecta a lo que podemos utilizar. En nuestro centro llevamos administrando la terapia CAR-T desde que se aprobó, en 2017, si bien antes ya habíamos participado en ensayos, por lo que nuestra experiencia se remonta a unos diez años. En EEUU lo usamos de forma muy frecuente en leucemia linfoblástica aguda (LLA) en niños y, más recientemente, a partir de una nueva aprobación, en adultos. En linfoma B difuso de célula grande (LBDCG) está aprobado en segunda línea de tratamiento para pacientes que recaen pronto (primeros 12 meses) o en los refractarios a la primera línea. También en los que recaen y no pueden recibir trasplante autólogo, que anteriormente era el abordaje estándar. Además, la terapia CAR-T está indicada en linfoma de célula del manto y en el folicular. En mieloma múltiple, se indica en diferentes líneas. En Europa, tras la aprobación de la Agencia Europea del Medicamento (EMA), cada país tiene un ritmo de incorporación diferente, por lo que se puede dar el caso de España, donde la CAR-T para linfoma del manto, que nosotros llevamos administrando a bastantes pacientes desde hace tres años, aún no tenga financiación. Lo mismo ocurre en el LBDCG en segunda línea, que aún no ha llegado a España. En mi consulta yo hago trasplante alogénico e inmunoterapia celular, y un 90% de los pacientes con linfoma que reciben células CAR-T están en segunda línea terapéutica. Es muy difícil decirle a un paciente que va a recibir un tratamiento sabiendo que hay otro que aporta más supervivencia.
- Así que la superioridad está clara…
- Y no solo en la clínica. Hicimos un estudio sobre la coste-eficiencia de axi-cel [axicabtagén ciloleucelen] en segunda línea para LBDCG. Comparamos con los datos de los pacientes que recibían las líneas siguientes, hasta siete u ocho en algunos casos, y constatamos que más del 55% de los pacientes en el grupo control acaban recibiendo una terapia CAR-T. Así que la diferencia es ‘CAR-T ahora o después’; pero si la recibes después, la supervivencia global baja y necesitas administrar otros tratamientos. En definitiva, poner CAR-T antes resulta más económico. Nuestro estudio estaba sostenido por una compañía, pero otro grupo independiente de investigadores del City of Hope llevaron a cabo un trabajo parecido con resultados muy similares a los nuestros, y que publicaron en Blood. Nosotros queremos repetir ahora el estudio con datos de supervivencia actualizados.
- ¿Qué supervivencia se estima para LBDCG en segunda línea?
- En lo ensayos se sitúa en torno al 50%. El paciente ha recibido menos tratamientos y, dado que las células CAR-T se fabrican con linfocitos autólogos, es de esperar que se encuentren en mejores condiciones que las células que ya han visto 20 líneas de tratamiento. De hecho, se observa en segunda línea algo más de eficacia y de supervivencia. Pero para mí es insuficiente, me gustaría estar más cerca del 100%. Aún falta mucho por hacer.
- Entre esos avances necesarios se encuentra la determinación de factores pronósticos: ¿Cómo identificar precozmente quiénes van a necesitar una CAR-T?
- Sobre eso hay bastante discusión actual. Por un lado, se encuentran los factores de riesgo biológicos como, por ejemplo, presentar doble hit, pero también está el papel que juega la imagen PET después de los ciclos de quimioterapia. Últimamente, gana fuerza como factor pronóstico el ADN circulante tumoral (ADNct), del que algunos trabajos sugieren que puede ser mejor que la PET. El problema del ADNct es que no hay consenso sobre cómo se mide mejor, y si bien se incluye en los ensayos, la FDA no lo considera una prueba válida para otorgar una aprobación.
- Otro aspecto de mejora es el desarrollo de las CAR-T alogénicas, ¿Están cerca de la clínica?
- Hay muchos estudios, diría que demasiados, centrados en CD19; la ventaja es que esa diana puede aplicarse en diversas enfermedades. Las CAR que usciencieciean células NK hasta ahora no han tenido mucho éxito. Algunos se han construido con bancos de células NK derivadas de células de pluripotencialidad inducida [iPSC],obtenidas por reprogramación genética de la piel. Biológicamente se trata de un proceso muy interesante, pero los resultados clínicos no han sido muy prometedores. También se han estudiado otros productos de CAR-NK del MD Anderson, que publicó una pequeña serie de pacientes tratados en NEJM, pero no ha habido seguimiento ni más información.
- ¿Y las CAR alogénicas con linfocitos T?
- Hay varias compañías interesadas en su desarrollo; algunas usan el sistema de edición TALEN y otras, CRISPR. Yo soy médico, lo que me importa es el resultado clínico. La tecnología en el laboratorio puede ser espectacular, pero al final del día quiero ver el resultado en mi paciente.
- ¿Y qué sugieren los estudios?
- Con la terapia CAR-T alogénica se están viendo resultados preliminares en linfoma que parecen prometedores, y se avanza en mieloma múltiple frente a BCMA, si bien también con datos preliminares de momento. Todo apunta a que en realidad la obtención de la terapia CAR-T alogénica va a impactar en la logística, al acortar los tiempos de obtención del producto: en EEUU, axi-cel está listo para el linfoma en unas dos semanas y media (17 días), otros productos se demoran aún más. Si fueran células alogénicas no habría que esperar tanto, al margen de que, como comentaba, las células empleadas no habrían sufrido las terapias previas. Pero para que la terapia CAR-T alogénica se apruebe, debe demostrar en ensayos que es mejor que la autóloga o, al menos parecida, porque cuenta con la ventaja de la logística. El problema es que las CAR-T autólogas están aprobadas en segunda línea en linfoma, por lo que es muy difícil encontrar pacientes que las reciba en tercera línea o siguientes. La FDA les ha dicho a las empresas que están desarrollando nuevas CAR-T, alogénicas o no, que han de llevar a cabo estudios en la tercera línea o más, similares a los pivotales (Zuma, Juliet o Transform). Pero ya no hay pacientes que encajen en ese tipo de estudios. Es un problema regulatorio que podría verse como un impedimento a la innovación. Si la eficacia estuvieran en el 80-90% ni nos lo plantearíamos, invertiríamos en otra cosa, pero como estamos en el 50%, sabemos que hay margen de mejora. Y para ello es necesario tener una CAR-T biológicamente mejor y superar trabas regulatorias.
- Como presidente de la Sociedad Americana de Trasplante y Terapia Celular, ¿es un tema que le preocupa?
- Está entre mis iniciativas. Mantenemos discusiones de trabajo con los diferentes agentes implicados, incluyendo la agencia [FDA], para ver cómo superar esta cuestión.
- ¿Cuál es su propuesta?
- No tengo la solución, es un tema complejo. Como yo lo veo, los impedimentos regulatorios a la innovación conseguirán que las empresas dejen de innovar. Invierten mucho dinero en el desarrollo de productos, y si luego ven que no llegan al mercado habrá un momento en que dejarán de hacerlo.
Por otro lado, también quería mencionar que se está trabajando en CAR-T autólogas para acortar el tiempo de producción. Hasta el punto de que si logran acortarlo a una semana, la modalidad alogénica perdería una de sus grandes ventajas. Y otro modelo interesante es el de las CAR-T académicas, algo muy específico de España, que he tenido la oportunidad de seguir de cerca, pues para el ensayo ARI 0001 del Clínic estuve en el comité de supervisión de seguridad de datos [DSMB, por sus siglas en inglés], un grupo de expertos independiente encargado de controlar la seguridad del estudio y proteger al paciente. En EEUU, ese modelo está menos desarrollado, probablemente por razones económicas y por nuestro sistema sanitario, que es muy diferente del sistema público español. - Antes ha comentado que más que el proceso biológico, al final del día le importan los pacientes, el resultado clínico. ¿Qué han aportado estos tratamientos a la calidad de vida de los pacientes?
- Hay estudios en los ensayos en fase III donde se observa que la recuperación de la calidad de vida es más rápida con las células CAR-T que con el trasplante autólogo. Se ha publicado, tanto para el Zuma como para el Transform, que la mayoría de los pacientes, independientemente de la toxicidad aguda (síndrome de liberación de citocinas y neurotoxicidad, cuyo manejo es mucho mejor hoy que en 2017), se recuperan con gran rapidez. A largo plazo van mejor. Además, es de esperar que la terapia CAR-T llegue a nuevas indicaciones: los resultados en lupus, por ejemplo, son muy interesantes, con la ventaja de que la CAR-T puede ser un tratamiento único, en lugar de crónico. También es importante acercarla a más personas. Hemos hablado de EEUU y Europa, pero lo cierto es que la mayoría de la población mundial no tiene acceso. En Sudamérica, por ejemplo, empiezan ahora. El acceso será más o menos complicado en nuestros países, pero en muchos otros no hay nada.
