Uno de los grandes avances en el tratamiento del cáncer de los últimos años ha sido el desarrollo de la inmunoterapia, que aprovecha el propio sistema inmune del paciente para combatir la enfermedad.
Entre las diferentes aproximaciones que se utilizan, una de ellas consiste en extraer linfocitos para modificarlos genéticamente para que reconozcan y ataquen las células cancerosas y luego reintroducirlos en el paciente, lo que se conoce como CAR-T. Estas terapias han logrado importantes resultados en tumores hematológicos, aunque no estaban siendo eficaces en los tumores sólidos. Sin embargo, esto está cambiando recientemente.
«Ya empezamos a tener resultados positivos en tumores sólidos. Por ejemplo, ya hay ensayos en donde hay tasas de respuesta objetiva en cerca del 50% de los pacientes. Hace unos años nuestra duda era saber si esta aproximación iba a funcionar o no. Ahora ya sabemos que lo hacen y estamos trabajando para mejorarlos», explica Sonia Guedan, líder del Grupo de Investigación de Inmunoterapias Celulares para el cáncer del Instituto de Investigaciones Biomédicas August Pi i Sunyer (IDIBAPS), de Barcelona.
La FDA investiga una posible asociación de la terapia CAR-T con el desarrollo de tumores de células T
La FDA investiga una posible asociación de la terapia CAR-T con el desarrollo de tumores de células T
Estos datos y más acerca de cómo se están desarrollando las CAR-T y otras terapias celulares, como las TIL o las células NK, han sido el foco del I simposio internacional VHIO-Fundación BBVA de Terapias celulares en Oncología. Este se ha celebrado estos días en Barcelona y Sonia Guedan ha sido una de sus organizadoras, junto con Alena Gros, jefa del Grupo de Inmunoterapia e Inmunología de los Tumores del Vall d’Hebron Instituto de Oncología (VHIO).
¿Cuáles son los avances de las CAR-T en cáncer mama HER2+?
Uno de los tumores sólidos en los que está más avanzada la investigación con terapias CAR-T es el cáncer de mama HER2 positivo. Aunque se trata de un tumor poco frecuente, es muy agresivo y hasta hace poco su pronóstico no era buena. La investigación realizada ha servido para disponer de cada vez más herramientas para su tratamiento y parece ahora que las CAR-T será la próxima incorporación. «Nosotros estamos llevando a cabo varios proyectos buscando su optimización. Entre las líneas que estamos siguiendo, una de ellas se centra en ver si su uso combinado con inhibidores de PD-L1 puede ayudarnos a que aumente su eficacia», explica Guedan.
Aunque el gran reto para las CAR-T sean los tumores sólidos, también se está trabajando para mejorar su eficacia en los hematológicos, en donde sí habían conseguido buenos resultados, pero en donde todavía es necesario seguir investigando para lograr aumentar todavía más sus respuestas. «Nosotros estamos trabajando en el desarrollo de una CAR-T dual. En lugar de dirigirse a una única diana, esta nueva CAR-T lo hará con dos diferentes y el próximo año empezaremos con los ensayos clínicos», comenta Guedan.
Esta nueva terapia CAR-T dual se está estudiando para el tratamiento del linfoma, y el hecho de tener dos dianas no está tan relacionado con la posible heterogeneidad de estos tumores, que no es mucha, como por el hecho de que la densidad de los antígenos no siempre es elevada. «Esto hace que algunas células tumorales del linfoma se puedan escapar de las CAR-T tradicionales. Pensamos que con estas dos dianas que tendrán ahora será más fácil evitarlo, pero tiene todavía que refinarse», continúa explicando la experta.
Sostenibilidad del sistema sanitario
Además de conseguir solventar todos estos retos biológicos, las terapias CAR-T también afrontan otro obstáculo más y este no es otro que su elevado costo. Son tratamientos totalmente personalizados, que requieren de una gran inversión y que plantean dudas sobre su sostenibilidad. En este sentido, una importante solución está llegando desde la Academia, con el desarrollo de terapias mucho más económicas.
Aunque esta no es la única vía que se está investigando para hacer más sostenible estas terapias. «También estamos trabajando en desarrollar sistemas que nos permitan hacerlas de forma más barata, como puede ser usando células universales congeladas de donantes sanos. Lo que es evidente es que actualmente es un tratamiento que no está llegando a todos los países como debiera por sus costes. En España, por ejemplo, de las seis terapias con CAR-T que están aprobadas en Europa solo se ha autorizado el uso de dos».
CAR-T alogénica, cada vez más cercana
En el simposio también participó Antonio Pérez, jefe del Servicio de Hemato-Oncología Pediátrica del Hospital Universitario La Paz, quien se encargó de explicar los avances en el uso de los linfocitos de memoria para desarrollar terapias CAR-T alogénicas, empleando las células T de un donante sano en lugar de utilizar las del propio paciente. «Aunque la mayoría de las terapias CAR-T se basan en utilizar el propio sistema inmune, en algunos casos esta población de linfocitos T es insuficiente o está agotada y exhausta, siendo incapaz de combatir las células tumorales».
Pero para desarrollar estas terapias alogénicas, uno de los obstáculos a superar es que los linfocitos no pueden ser utilizados de igual forma que otros componentes como la sangre o las plaquetas, ya que por sus propias características suponen un alto riesgo de generar la enfermedad de injerto contra huésped. «Sin embargo, existe una población de linfocitos que son los de memoria, que tienen todas las ventajas de las células T, pero que no generan alorreactividad», comenta Antonio Pérez, y añade como esta estrategia para desarrollar una terapia CAR-T usando esta población concreta de linfocitos la llevan desarrollando desde hace ocho años ya en su equipo de investigación.
«Hemos visto que se trata de una terapia que está logrando una gran actividad frente a tumores pediátricos y ya disponemos de las autorizaciones para explorar este tratamiento en pacientes con sarcomas entre los 0 y los 30 años». Pérez añade que este enfoque también está siendo investigado en otros campos, como el tratamiento de infecciones virales o para ayudar a generar tolerancia a los linfocitos en los pacientes trasplantados y poder desarrollar órganos funcionales que sean tolerables por el huésped.
En lo que se refiere al tratamiento del cáncer, estas terapias CAR-T alogénicas tienen también importantes ventajas, como señala el propio Antonio Pérez. «Podemos disponer de ellas de forma inmediata, sin necesidad de esperar las tres o cuatro semanas que se tarda en completar las terapias autólogas. Este tiempo puede ser de gran importancia cuando el paciente está en una situación grave o vulnerable».
La FDA investiga posibles complicaciones
Recientemente, la FDA ha informado que está investigando una posible asociación de la terapia CAR-T con neoplasia de célula T. El análisis se centra en informes, tanto de ensayos clínicos como de registros de seguimiento de tratamiento, de pacientes que han recibido los medicamentos de terapia CART-T aprobados, dirigidos a CD19 y a BCMA, y que se indican en diferentes tipos de enfermedades oncohematológicas.
«Hasta ahora este tipo de mutación maligna de los linfocitos no se había visto y ya llevamos muchos pacientes tratados. Desde los años 80 se están investigando estas terapias y hasta ahora siempre había sido una modificación genética segura. Tenemos que ver que está pasando realmente», explica Sonia Guedan. «Esto pone de manifiesto la importancia de la farmacovigilancia, pero habrá que ver si están realmente relacionados o, en cambio, es algo producido por tratamientos previos de quimioterapia«, añade Pérez.
El experto explica que este tipo de efectos secundarios no es algo desconocido y que ya se ha descrito en otros tratamientos, como los inhibidores del punto de control. Sin embargo, considera que el beneficio de estas terapias supera con creces el riesgo. «Estamos hablando de siete pacientes entre los veinte mil que han recibido la terapia, lo que supone un riesgo muy bajo».
