Hipertensión, diabetes, colesterol alto, tabaquismo, sobrepeso y obesidad, sedentarismo… factores de riesgo cardiovasculares Se conocen todos ellos muy relacionados con el estilo de vida, pero ahora hay que sumar uno más. hematopoyesis clonalalgo así expansión de «células mutantes» en la sangre.
El fenómeno está asociado a un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular, pero hasta ahora no se sabía si era causa o consecuencia de la enfermedad cardiovascular. Un nuevo estudio realizado por investigadores Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC)que esta publicado medicina naturalTermina este rompecabezas médico y explica la relación entre la hematopoyesis clonal y la enfermedad cardiovascular.
Además, la segunda investigación de este grupo que se publicará Revista Europea del Corazónmuestra que colchicinadroga famosa puede mitigar los efectos negativos de la hematopoyesis clonal asociado con mutaciones en un gen específico, TET2. Los resultados de estos dos trabajos se presentan a H Congreso de la Sociedad Europea de Cardiología (ESC 2024)se celebró en Londres (Reino Unido).
¿Qué es la hematopoyesis clonal?
Cada día se producen miles de millones de células sanguíneas y estas células se desechan. Acumulación de mutaciones en el ADN.la mayoría de ellos son inofensivos, pero algunos provocan una expansión celular progresiva para formar poblaciones clonales. células sanguíneas mutantes. “La hematopoyesis clonal es una condición causada por cambios en el material genético, el ADN, adquiridos con la edad. Los cambios son mutaciones que inicialmente están presentes en las células madre que dan lugar a las células sanguíneas, pero que con el paso de los años «se extienden a las células del sistema inmunológico», explica José Javier Fuster, líder de este estudio, que contó con el apoyo de la Fundación «la Caixa».
Por tanto, subraya Fuster, “en una persona que ha adquirido estas mutaciones y representa esa hematopoyesis clonal, hay un determinado porcentaje de células del sistema inmune que son genéticamente diferentes al resto. Son clones mutantes, y esto afecta fundamentalmente a las respuestas inflamatorias.. «Y lo estamos estudiando en el contexto de la enfermedad cardiovascular como un nuevo factor de riesgo cardiovascular».
Su trabajo comenzó de manera un tanto anecdótica, dice Fewster. «Cuando hablamos de mutaciones, pensamos en cáncer, y estas mutaciones en las células sanguíneas se han estudiado Inicialmente como factor de riesgo para leucemias.. Hace unos 10 años, uno de los primeros estudios que investigaba el papel de estas mutaciones en oncología descubrió de forma inesperada y anecdótica que las personas que tenían estas mutaciones en realidad tenían tasas de mortalidad más altas, pero No fue por cáncer, fue por una enfermedad cardíaca.. «En ese momento, estaba comenzando mi investigación como investigador independiente, y este hallazgo en el contexto de un artículo sobre el cáncer que había sido pasado por alto por la comunidad de investigación cardiovascular durante muchos años fue lo que nos impulsó a comenzar este estudio».
Carácter aleatorio
Aunque la forma de vida depende de las decisiones que tomamos, en este fenómeno ocurre, señala el investigador.hay un componente aleatorio muy importante“Esta mutación se adquiere completamente por accidente. Están estrechamente relacionados con la edad, simplemente porque cuanto más vive una persona, más probabilidades hay de que los haya adquirido por accidente. Esto no quiere decir que los factores de riesgo cardiovascular tradicionales y, en particular, los factores del estilo de vida no puedan ser también importantes, ya que estas mutaciones son adquiridas inicialmente por la célula y la velocidad a la que una mutación pasa de estar presente en esa célula a estar en millones Las células ciertamente están moduladas hasta cierto punto. influencia de factores ambientales o del estilo de vida».
Pero, señala Fuster, “lo que lo diferencia de los factores de riesgo cardiovascular tradicionales es la aleatoriedad. A nivel de enfermedad cardiovascular, sabemos que el efecto de estas mutaciones sobre la enfermedad cardiovascular es independiente de nuestros niveles de colesterol, presión arterial, etc.
Lo que los investigadores aún no pueden explicar es ¿Por qué estas mutaciones se propagan rápidamente en algunas personas y en otras no? Se expanden tanto que no hay ningún indicador que advierta de esta hematopoyesis clonal. «Uno de los aspectos interesantes de nuestro estudio es que realmente abre el futuro para saber qué factores determinan si se produce o no la hematopoyesis clonal, porque tenemos datos sobre la presencia de estas mutaciones durante varios años». , podemos estudiar las características de esta persona y intentar desarrollar algoritmos que indiquen si una mutación se propagará con el tiempo o no«.
Lo que explican, y ha sido objeto de debate científico durante mucho tiempo, es que la relación entre la hematopoyesis clonal y la enfermedad cardiovascular¿Qué fue primero, el huevo o la gallina? Hasta la fecha, algunos estudios han demostrado que las mutaciones somáticas asociadas con la hematopoyesis clonal contribuyen directamente a la enfermedad cardiovascular al acelerar el desarrollo de la aterosclerosis. Por el contrario, otro trabajo sugirió que la aterosclerosis en realidad induce la hematopoyesis clonal al aumentar la proliferación de células madre sanguíneas, lo que lleva a un mayor número de células mutantes en la sangre.
«Esta controversia nos dificultó la realización de ensayos clínicos que realmente conduzcan a comprender el impacto de este nuevo factor de riesgo cardiovascular en la prevención de estas enfermedades. En el curso del estudio, demostramos que, efectivamente, existe Las mutaciones se asocian con un mayor riesgo de desarrollar aterosclerosis en los próximos años.. Pero cuando hacemos este estudio en la dirección opuesta, vemos que la presencia o cantidad de aterosclerosis que tenemos en la etapa inicial no afecta la expansión de las células mutantes con el paso de los años, es decir. Las mutaciones contribuyen al desarrollo de la aterosclerosis, pero no son una consecuencia de ella.«Destaca Fuster, que es el coordinador del programa Nuevos mecanismos de la aterosclerosis. del CNIC.
Para aclarar este enigma, se apoyaron en el proyecto PESA-CNIC-Santander (Progresión de la aterosclerosis subclínica temprana), a un estudio prospectivo de más de 4.000 participantes personas de mediana edad reclutadas en 2010 y monitoreadas mediante técnicas de imágenes no invasivas para determinar quién desarrolla y quién no desarrolla aterosclerosis y para evaluar qué determina si la desarrollan o no. El estudio PESA, una colaboración entre el CNIC y el Banco Santander, es «un recurso único en el mundo y extremadamente valioso explorar nuevos factores de riesgo cardiovascular en el contexto de la aterosclerosisprincipalmente por su carácter longitudinal. Este carácter longitudinal es muy valioso cuando estudiamos procesos dinámicos que cambian con el tiempo, como el desarrollo de la aterosclerosis o la expansión de estas células mutantes, y por eso nos permitió resolver esta discrepancia», añade Fuster.
Las implicaciones clínicas de este hallazgo son obvias. hematopoyesis clonal es un nuevo factor de riesgo cardiovascular que es completamente diferente a los factores de riesgo tradicionales ha sido estudiado en las últimas décadas. Por tanto, el desarrollo de nuevas estrategias para la prevención de enfermedades cardiovasculares resulta prometedor.
Se abren a este descubrimiento tres líneas de investigación. Decidir por un lado ¿Qué regula la hematopoyesis clonal? excepto mutaciones y prueba prevenir la expansión de estas células mutantes Porque si entendemos qué regula la hematopoyesis clonal, podemos intentar desarrollar estrategias para prevenirla o incluso revertirla en personas que ya la padecen. La segunda línea de investigación se basa en los resultados que obtuvimos a nivel de laboratorio. ir a ensayos clínicos que realmente nos dejaron tener esto efecto en la prevención de enfermedades cardiovasculares en la vida real.»
Colchicina en el gen TET2 para la hematopoyesis.
La tercera línea está relacionada con el segundo estudio, que también presentan en ESC 2024. El primer estudio examina todas las mutaciones que ocurren en muchos genes hematopoyéticos clonales diferentes, pero el segundo trabajo se centra en mutaciones de un gen específico, TET2, para el cual la colchicina es beneficiosa. “La tercera línea de investigación es que estamos haciendo lo mismo que hicimos con este gen en particular, TET2. gen por gen para otros genes asociados con la hematopoyesis clonalporque la idea actual es que diferentes mutaciones genéticas contribuyen a la enfermedad cardiovascular mediante diferentes mecanismos, por lo que la estrategia para prevenir los efectos de estas mutaciones será diferente en diferentes personas”.
Entre las mutaciones asociadas a la hematopoyesis clonal, las mejor caracterizadas son las que afectan al gen TET2. En un estudio de 2017 de José Javier Fuster, publicado Cienciase ha demostrado que Las mutaciones en este gen aceleran el desarrollo de la aterosclerosis en modelos animales provocando reacciones inflamatorias agravadas en la pared de las arterias. En este nuevo artículo, que fue publicado Revista Europea del CorazónEl grupo de Fuster, en colaboración con el grupo de Pradeep Natarajan, de Instituto amplio en Bostonsugiere que los efectos adversos de las mutaciones TET2 en la salud cardiovascular pueden mitigarse con la colchicina antiinflamatoria, un fármaco derivado de plantas medicinales utilizadas en la medicina tradicional durante miles de años. Se utiliza en patologías como la gota..
En modelos animales, investigadores del CNIC han demostrado que el tratamiento con colchicina atenúa las respuestas inflamatorias y el desarrollo de aterosclerosis en animales con células mutantes TET2, haciéndolos comparables a animales no mutantes. Paralelamente, los análisis realizados en el Broad Institute demostraron que las personas con mutaciones TET2 que reciben tratamiento con colchicina para otras enfermedades tienen un riesgo reducido de sufrir un ataque cardíaco.
«Se viene hablando de la colchicina en la investigación cardiovascular desde hace cinco o diez años porque ya hay ensayos químicos que han demostrado que puede ser útil para prevenir enfermedades cardiovasculares en algunos pacientes de alto riesgo. En realidad, las hay. ya agencias reguladoras que han aprobó el uso de colchicina para la prevención de enfermedades cardiovascularescómo Agencia Europea de Medicamentos (EMA). No se utiliza principalmente porque, como todos los fármacos, tiene una serie de efectos adversos y, por tanto, es importante identificar a las personas para quienes los beneficios superan los riesgos. Además Es un medicamento de bajo costo.El tratamiento con colchicina suele costar menos de 5 euros al mes, por lo que pensamos que es un fármaco. es muy emocionante pasar del laboratorio al campo clínicodice Fewster.
El estudio muestra que la colchicina suprime específicamente los efectos de la mutación del gen TET2. “Cuando intentamos ver el efecto de las mutaciones En otros genes, la colchicina no tiene este efecto protector.. Por eso estamos hablando medicina personalizada o medicina de precisión. En la hematopoyesis clonal, cada gen mutado opera mediante mecanismos diferentes, la expansión varía dependiendo del gen mutado e incluso dentro de un mismo gen hay mucha heterogeneidad en la tasa de expansión de las células mutantes. Las mutaciones afectan las respuestas inflamatorias y las enfermedades cardiovasculares mediante diferentes mecanismos y, por lo tanto, es probable que Se necesitan varias intervenciones para mitigar sus efectos.. Este estudio pone la primera piedra para el uso de la colchicina como tratamiento personalizado en personas con mutaciones TET2, pero se necesitan nuevos ensayos clínicos para demostrar definitivamente su eficacia y hacer lo propio con otros genes mutados, si la colchicina también puede ser interesante ver qué Se pueden utilizar otros medicamentos.»
