«Estamos entrando en la era de la psiquiatría de precisión; hay una esperanza fundada de que nos encontremos ante un cambio de paradigma en el desarrollo de nuevos medicamentos en el ámbito de la salud mental». Así lo afirma Eduard Vieta, jefe del Servicio de Psiquiatría y Psicología del Hospital Clínic, de Barcelona, y director científico del Cibersam. En su opinión, los 163 compuestos que la industria farmacéutica tiene en la actualidad en desarrollo en este ámbito -frente a los 138 de octubr
e de 2019- son pocos si se compara con la I+D del sector en otras áreas, pero sí representan un avance cualitativo puesto que
«la gran mayoría son fármacos innovadores.
Si miramos siete años atrás -señala- veríamos que muchos de los fármacos en desarrollo o que llegaban al mercado aportaban ventajas muy pequeñas respecto a lo que había previamente».
Es más, Vieta considera que a medida que avance la psiquiatría de precisión y el empleo de biomarcadores más específicos -los que se manejan de momento, como los de inflamación o neuroplasticidad, son genéricos o muy transversales en toda la patología psiquiátrica-, se producirán saltos cualitativos aún más relevantes, porque
«podremos, por ejemplo, establecer subpoblaciones genéticas para las que habrá fármacos con una indicación más específica
, o porque habrá biomarcadores u otras pruebas que no se basarán solo en la clínica».
El psiquiatra explica que las indicaciones que la
FDA
y la
EMA
aprueban en la actualidad «se basan en constructos clínicos que son descripciones de agrupaciones de síntomas, pero no en sustratos biológicos o dianas biológicas que son sobre lo que realmente actúa un fármaco», y añade que «la correlación entre lo biológico y lo clínico es imperfecta; por eso
es bastante más difícil tener éxito con un psicofármaco que con fármacos para otras patologías
«. No obstante, señala que «todavía es un poco prematuro y no hemos llegado aún al punto de disponer de biomarcadores fiables y específicos
«
, aunque, insiste, «
nos acercamos a la psiquiatría de precisión
«, en parte también porque las propias compañías farmacéuticas buscan desarrollos que reporten más beneficios que los llamados
me too
-medicamentos muy parecidos a los ya existentes- que compiten en un mercado, además, en gran parte formado por genéricos en la actualidad».
Con todo, las
25 moléculas más que conforman el arsenal en I+D actual frente al de 2019,
según los datos de la patronal farmacéutica estadounidense
PhRMA
, constituyen también un pequeño salto cuantitativo. La organización estadounidense recoge en el informe todos los compuestos que están desarrollando las farmacéuticas con presencia en Estados Unidos -de origen norteamericano o filiales de compañías extranjeras-, es decir, la práctica totalidad del sector, e incluye productos entre las fases I y III de investigación clínica, y los que están pendientes de una decisión regulatoria.
En línea con la prevalencia de las enfermedades en esta área, la
depresión
se lleva la palma y
es la patología para la que más compuestos se están desarrollando (54)
, seguida de la
esquizofrenia
y los trastornos de
ansiedad
, ambos con 35 compuestos en desarrollo.
Efectivamente, en los últimos dos o tres años se han descubierto
«nuevos mecanismos de acción
innovadores que están transformando las áreas terapéuticas de la
depresión y la esquizofrenia»,
en las que realmente se están produciendo cambios que pueden también generar más beneficios para las compañías desarrolladoras por su grado de innovación. En depresión, por ejemplo, ha sido determinante descubrir «la relevancia de los mecanismos de los agonistas del glutamato y de los agonistas serotonérgicos o psicodélicos.
Entre los primeros, la
esketamina
-ya en el mercado- ha abierto la nueva frontera de tratamientos que no solo se basan en la inhibición de la recaptación de monoaminas (como en los antidepresivos tradicionales). Entre los psicodélicos, que están en fase II-III, la innovación consiste en que son
agonistas directos de la serotonina
, en lugar de ser fármacos que antagonizan su transporte, la vía indirecta presente en los antidepresivos tradicionales, todavía útiles, pero cuyo efecto tarda más y es menos potente. Los datos preliminares revelan que los dos nuevos mecanismos son más potentes, de acción mucho más rápida y
actúan en depresiones resistentes
, una indicación de las que más se van a desarrollar a corto plazo», afirma Vieta.
Varias son las compañías que están trabajando en éstas y otras líneas innovadoras de investigación y desarrollo, pero
solo nueve tienen más de un compuesto en la última fase de ensayos clínicos o a la espera de decisión regulatoria
, según el informe de PhRMA. Dos de ellas, la estadounidense Janssen y la danesa Lundbeck, acumulan una larga trayectoria de especialización en el campo de la salud mental y cuentan con aportaciones significativas en el
pipeline
actual.
La primera, en concreto, puso a disposición de los pacientes españoles en 2022 tanto la citada
esketamina
en pulverizador nasal, «el primer y único fármaco aprobado en España
para la depresión resistente al tratamiento
, un ámbito en el que no se había lanzado un nuevo mecanismo de acción en los últimos 50 años, y con importantes necesidades no cubiertas», y palmitato de paliperidona semestral para
esquizofrenia, «el primer y único antipsicótico que se administra dos veces al año
, lo que supone el intervalo de dosificación más largo disponible para un antipsicótico en Europa, con la ventaja que esto implica en la calidad de vida y el riesgo de recaída», afirma Henar Hevia, directora médica de
Janssen España
.
SHUTTERSTOCK
Desde que en la década de 1950 el doctor Paul Janssen desarrollara el antipsicótico pionero haloperidol -que revolucionó el estándar de atención en esquizofrenia y está en la lista de medicamentos esenciales de la
OMS
– hasta hoy, la compañía norteamericana ha abundado en la I+D de la esquizofrenia, trastorno depresivo mayor o trastorno bipolar, así como en otras áreas de la neurociencia como
miastenia gravis, epilepsia, Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica y Parkinson.
Hevia coincide con Vieta en que la investigación en el área de neurociencias es especialmente desafiante, «teniendo en cuenta la dificultad que entraña este ámbito, dada la
complejidad en el acceso al tejido cerebral
, la investigación todavía en curso sobre biomarcadores claros y la necesidad de contar con registros sistematizados que posibiliten la realización de estudios con Big Data. En este sentido, es necesario seguir avanzando en la personalización de los tratamientos y en el conocimiento de los subtipos clínicos», comenta la portavoz de Janssen.
Una de estas innovaciones en desarrollo de Janssen, y entre las que destaca PhRMA por su elevada innovación, es
aticaprant
,
un antagonista selectivo del receptor opioide Kappa (KOR)
que actualmente está en fase de investigación como tratamiento adyuvante para el trastorno de depresión mayor con síntomas de anhedonia. «Hoy en día se están desarrollando estudios en fase 2 que además incluyen la participación de centros españoles», explica Hevia.
Lundbeck
, por su parte, trabaja en formulaciones mejoradas de algunos de sus productos más emblemáticos y en nuevas líneas terapéuticas, tras más de 70 años de I+D+i focalizada en el sistema nervioso central, «lo que nos permite ser un referente en tratamientos para
depresión, esquizofrenia, trastorno bipolar, enfermedad de Alzheimer y enfermedad de Parkinson
, así como un
partner
de instituciones científicas, médicas y sociales del entorno de la salud del cerebro», afirma Susana Gómez-Lus, directora médico y de Acceso al Mercado de la compañía en España.
La compañía danesa
reinvierte cerca del 20% de sus beneficios anuales en la I+D de nuevas moléculas
, y basa su actividad científica actual en una estrategia de investigación dirigida especialmente a cuatro áreas que define Gómez-Lus: los
circuitos neuronales,
centrándose en la neurotransmisión o la disfunción sináptica para recuperar esos circuitos cerebrales;
la agregación, plegamiento y aclaramiento de proteínas
para abordar los trastornos neurodegenerativos relacionados con las proteínas; la
señalización hormonal o de los neuropéptidos
-dirigiéndose a vías seleccionadas de señales de dolor y respuesta al estrés-, y la
neuroinflamación y neuroinmunología
, enfocándose en la función cerebral a través del sistema inmunológico.
La I+D de estas y otras compañías en psiquiatría tiene en ocasiones obstáculos adicionales, como la coexistencia no infrecuente de más de una patología psiquiátrica en un mismo paciente. «A la hora de examinar un fármaco se trata de excluir todo lo que pueda interferir en esa evaluación. Por ejemplo -indica Eduard Vieta-
en depresión y ansiedad muchas personas presentan además abuso de sustancias
, como el alcohol, para combatir la ansiedad o la depresión».
Retos en los ensayos
El psiquiatra explica que no se puede incluir a este tipo de pacientes en los ensayos porque el consumo de otras sustancias es una variable de confusión a la hora de evaluar el papel estricto del compuesto ensayado para la depresión o ansiedad. «En definitiva -señala-,
los ensayos se hacen con pacientes puros, que son minoritarios
; la mayoría de los que ve un psiquiatra son
pacientes complejos con varios problemas a la vez
. En la patología psiquiátrica a veces hablamos de comorbilidad cuando conviven dos patologías, aunque en realidad lo que hay es una patología con síntomas de otra o síntomas de las dos; no es tan categórica la delimitación como tener o no tener una esclerosis múltiple».
Por último, el especialista del Clinic destaca el
papel de España en ensayos clínicos
en psiquiatría, que «
ha mejorado sustancialmente
en los últimos años en dos sentidos: cada vez hay
más autores españoles que publican ensayos
-antes éramos un país reclutador pero sin tanta contribución científica directa-, y cada vez hay
más reclutamiento
, hasta el punto de que hoy es uno de los grandes países de Europa en este ámbito. Hay mucho camino por recorrer y mejorar, por ejemplo, en la agilidad para la aprobación de los ensayos por parte de los comités éticos, que son un poco lentos, aunque se haya mejorado».
Lo más innovador, según PhRMA
-Un
antagonista del receptor opioide kappa (KOR)
de administración oral como tratamiento adyuvante para la
depresión mayor
. Los receptores opioides kappa están involucrados en respuestas conductuales similares a la ansiedad, disfóricas, aversivas y de búsqueda de drogas. Los antagonistas de KOR, que juegan un papel importante en la regulación del estrés y el estado de ánimo, bloquean los receptores opioides kappa y reducen estas respuestas, produciendo efectos antidepresivos y antiadictivos.
-Un
modulador del receptor GABA
de una sola administración diaria para la
depresión posparto y el trastorno depresivo mayor
. El sistema GABA es una vía crítica de señalización de neurotransmisores que es responsable del flujo de información dentro de los intrincados circuitos del cerebro y el sistema nervioso central. El sistema GABA contribuye significativamente a regular función y disfunción del sistema nervioso central que se sabe que están en el centro de numerosos trastornos psiquiátricos.
-Un
inhibidor de los canales 4 y 5 de receptores de potencial transitorio (TRP)
en desarrollo para el
trastorno de estrés postraumático
(TEPT). Los canales TRP se expresan en el cerebro y están implicados en la función del miedo innato y en un comportamiento similar a la ansiedad. Por ejemplo, el TRPC5 aumenta la actividad de la colecistoquinina, que aumenta la ansiedad neuronal. Al inhibir la actividad de TRPC4/5 y, por tanto, reducir la actividad de CCK, se suprimen los comportamientos depresivos y de ansiedad. El medicamento
también está en desarrollo para el trastorno depresivo mayor y el trastorno límite de la personalidad
.
-Un
agonista del receptor 1 asociado a trazas de amina
(TAAR1); receptor que juega un papel significativo en la regulación de la neurotransmisión de dopamina, norepinefrina y serotonina en el sistema nervioso central. Los estudios muestran que la activación de TAAR1 podría
reducir los efectos secundarios de los antipsicóticos
comercializados en la actualidad, como trastornos de movimiento y aumento de peso.
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