Un equipo de médicos de los hospitales Virgen del Rocío de Sevilla y Sant Joan de Déu de Barcelona, y sus respectivos institutos de investigación (Irsdj e IBIS), ha colaborado en la investigación que describió a partir de un paciente español una nueva enfermedad minoritaria asociada a mutación en DOCK11.
Para ello, ha sido necesario el trabajo de años, junto a otros centros de referencia internacionales, de análisis genéticos del paciente y su familia, así como estudios funcionales y trabajos en modelos experimentales, que se detallan en un estudio publicado recientemente en The New England Journal of Medicine.
Sin embargo, todo ese proceso de colaboración internacional empieza en el momento en que unos médicos que atienden a un paciente con un cuadro clínico que no encaja con ningún diagnóstico deciden dar un paso más allá.
Porque, como reconoce uno de los especialistas que participaron en el hallazgo de esta nueva enfermedad: «Sin sospecha clínica, no hay diagnóstico».

Investigadores españoles descubren una nueva enfermedad rara en un niño con una inflamación inexplicable
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«El cribado neonatal marca una enorme diferencia, pues el 70% de las enfermedades raras aparecen en la infancia»
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Así lo comenta a Joan Calzada, del equipo de Reumatología Pediátrica del Sant Joan de Déu e investigador del Irsjd, quien destaca la importancia de la parte clínica en el proceso. «Solo con la sospecha clínica de que estás ante una nueva enfermedad probablemente no llegues a describirla, pero sin ella, no es posible hacerlo».
Experiencia en centros de referencia
El desarrollo de la capacidad para sospechar que algo no encaja es, sobre todo: «Cuestión de experiencia: ver muchos y muchos pacientes, lo que te permite establecer conexiones entre otros casos que has tratado o sobre los que has leído. De ahí la importancia de contar con centros de referencia y, en especial, si se trata de enfermedades minoritarias».
En este caso, el hallazgo de la nueva patología comenzó con un paciente que fue atendido por primera vez en el Virgen del Rocío, donde los especialistas de la Unidad de Infectología, Reumatología e Inmunología Pediátrica (con las pediatras Paula Sánchez Moreno y Marisol Camacho-Lovillo) constataron, tras realizar diversos análisis, que sus síntomas no encajaban con los de ninguna enfermedad descrita.
«Su sintomatología no encajaba con ninguna inmunodeficiencia o enfermedad autoinflamatoria conocida, por lo que nos pusimos en contacto con el profesor Kaan Boztug, del Instituto St. Anna de Investigación en Cáncer Infantil y del Centro de Investigación de Medicina Molecular de la Academia Austriaca de Ciencias, en Viena, para averiguar si tenían referencia de otros pacientes en el mundo que pudieran estar en la misma situación para lograr un mínimo de evidencia científica», apunta Olaf Neth, jefe de la Unidad de Infectología, Reumatología e Inmunología Pediátrica del hospital sevillano.
Los estudios funcionales y los modelos biológicos corroboraron la sospecha de estar ante una nueva entidad, y permitieron determinar la sospecha de que la mutación que se detectó en el gen DOCK11 podía estar relacionada con el cuadro clínico del niño.
Sin conexión previa con enfermedad humana
El gen, involucrado en la regulación de diferentes funciones celulares, no se había asociado previamente con ninguna enfermedad humana. Estudios anteriores habían demostrado la importancia de la proteína que produce ese gen para el desarrollo de las células B en modelos de ratón. Los investigadores han demostrado ahora que, hasta cierto punto, las células B tampoco se desarrollan adecuadamente en humanos con deficiencia de DOCK11, y al mismo tiempo, los linfocitos T están sobreactivados, lo que explica el estado de inflamación persistente. «Esta inflamación constante puede ocasionar el acúmulo de proteína amiloide en los tejidos, produciendo amiloidosis», añade Laia Alsina, jefa del Servicio de Alergia e Inmunología Clínica del Sant Joan de Déu Barcelona, investigadora del Irsjd y coordinadora de la Unidad Integrada de Inmunología Clínica Hospital Sant Joan de Déu- Hospital Clínic de Barcelona.
Olaf Nef destaca también la colaboración del Servicio de Anatomía Patológica del Virgen del Rocío (en concreto, los doctores Rainiero Ávila Polo y Rocío Cabrera-Pérez) a la hora de realizar todos los estudios genéticos, pruebas funcionales y otras determinaciones que desde los laboratorios de Austria precisaban para continuar con el estudio del paciente.
«Posteriormente, la aparición en otros centros extranjeros de nuevos pacientes de familias diferentes con cuadros clínicos similares y también con mutaciones en el mismo gen ha sido la pieza que completó el puzle«, añade el también responsable del grupo de Alteraciones Congénitas e Inmunidad del IBiS.
De hecho, la publicación de cuatro pacientes de este grupo en NEJM coincidió con la de otra serie de ocho pacientes reportada en la revista Blood, con Charlotte Boussard, de la Universidad París Cité (Francia) como primera firmante. Eso reforzó la solidez del hallazgo de la nueva entidad.
Nueva causa monogénica de actinopatía
Así, la nueva enfermedad se debe a las anomalías que la mutación en el gen DOCK11produce en el citoesqueleto, la estructura interna de las células que les confiere su forma y su capacidad de movimiento. «La manifestación clínica es muy variable», indica Joan Calzada, en cuyo centro se continuó con el manejo del paciente, debido al traslado de la familia a Barcelona.
«El fenotipo esperable de esta enfermedad, por lo que se conoce hasta ahora, es un niño -las niñas solo son portadoras- con fiebre persistente, elevación aguda de marcadores de inflamación, lesiones cutáneas, infecciones de repetición y anemia. De manera secundaria a la enfermedad, por la acción inflamatoria, puede producirse un retraso en el crecimiento, Y si se desarrolla amiloidosis, puede producirse afectación de las funciones renal, digestiva o cardiaca».
La enfermedad se encuadra dentro de las actinopatías, explica Joan Calzada, en las que se produce un fallo en la actina o en otras proteínas importantes para la función del citoesqueleto. «El cuadro clínico que genera está a caballo las inmunodeficiencias primarias y las enfermedades autoinflamatorias».
Hasta estos pacientes, las acinopatías estaban causadas por variantes en DOCK2 y DOCK8, entre otros genes. Ahora se añade el gen DOCK11, en el cromosoma X, a las causas genéticas de estas alteraciones.
Un editorial en NEJM acompaña a la descripción de la enfermedad, firmado por Stuart Tangye, del Instituto Garvan de Investigación Médica en Darlinghurst (Australia) e Isabelle Meyts, de los Hospitales Universitarios de Lovaina (Bélgica).
Las autoras ponen de relieve como la principal diferencia entre las dos series de pacientes publicadas «el hallazgo de autoanticuerpos en los 8 pacientes descritos por Boussard et al. pero en ninguno de los 4 pacientes descritos por Block et al». Añaden que aunque las plaquetas de los pacientes presentaban alteraciones funcionales y morfológicas, «no se observó ningún fenotipo hemorrágico. En tres pacientes se detectó anemia normocítica con anisocitosis, y un paciente presentaba hipoplasia eritroide de la médula».
Trasplante de médula ósea
De la serie de cuatro pacientes aportada en el estudio del NEJM, tres han fallecido. Los investigadores sospechan que el trasplante de células madre hematopoyéticas podría ser una opción terapéutica. También, puesto que se trata de una enfermedad monogénica, resultaría plausible utilizar terapia génica. «Sin embargo, estas dos opciones todavía se tienen que explorar y falta mucha investigación. Lo importante es que la descripción de esta nueva entidad amplía el espectro de conocimiento y puede permitir el diagnóstico en pacientes con enfermedades inflamatorias cuya causa es desconocida», apunta Jordi Antón, jefe del Servicio de Reumatología Pediátrica de Sant Joan de Déu.